JAK1
JAK1（Janus Kinase 1）是胞质非受体酪氨酸激酶 Janus 家族的核心成员，是介导细胞因子信号传导的关键通路。它在多种免疫和炎症反应中发挥“门控”作用，特别是介导 IL-6 家族、I/II 型干扰素以及共用 gamma 链（如 IL-2, IL-4）细胞因子的跨膜信号转导。JAK1 通过磷酸化下游的 STAT 蛋白，将细胞外的刺激直接转化为核内的转录程序。在临床医学中，JAK1 的异常激活与血液系统肿瘤及自身免疫病密切相关，而靶向 JAK1 的抑制剂（Jakinibs）已成为管理 CRS 及重症炎症的前沿选择。
分子生化机制：磷酸化“接力”的起点
JAK1 的激活遵循典型的 Janus 激酶逻辑，其特征在于 JH1（激酶活性区）与 JH2（假激酶区）的相互调控：
- 受体诱导的聚集： 细胞因子（如 IL-6）与其受体及 gp130 结合，诱导受体胞内段聚集，使结合在其上的 JAK1 蛋白相互靠近。
- 交叉磷酸化： 邻近的 JAK1 蛋白发生相互磷酸化，激活其激酶活性。活化的 JAK1 随后磷酸化受体尾部的酪氨酸位点。
- STAT 募集与易位： 磷酸化的受体位点招募 STAT3 或 STAT1。JAK1 将 STAT 蛋白磷酸化，诱导其形成二聚体并迅速进入细胞核，驱动促炎基因表达。
临床视角：炎症轴心与安全性控制
在现代转化医学中，JAK1 是连接急性细胞因子风暴与慢性自身免疫病的关键环节：
| 应用场景 | JAK1 的病理/生理作用 | 治疗逻辑 |
|---|---|---|
| CRS (细胞因子风暴) | 介导由 IL-6 驱动的全身炎症及 急性期反应。 | 使用 JAK 抑制剂快速切断 STAT3 的活化。 |
| 2 型炎症 | 作为 IL-4R 复合体的一部分，激活 STAT6 通路。 | 通过 JAK1 选择性抑制剂治疗特应性皮炎。 |
| 肿瘤免疫逃逸 | 持续激活 STAT3 诱导 M2 极化。 | 重构微环境，提升 CAR-T 的杀伤效能。 |
前沿干预：选择性 JAK1 抑制剂的崛起
相比第一代泛 JAK 抑制剂，新一代选择性 JAK1 抑制剂旨在通过精准打击来降低贫血（JAK2 相关）或免疫功能低下（JAK3 相关）的风险：
- 结构基础： 抑制剂结合在 JAK1 的 ATP 结合口袋。通过微调分子构象，使其对 JAK1 的亲和力显著高于其他家族成员。
- 安全性优势： 在 CAR-T 治疗后的造血恢复阶段，高选择性 JAK1 抑制能有效控制炎症，同时减少对 造血调控（尤其是红系和巨核系）的干扰。
- 适应症扩展： 从最初的类风湿关节炎，目前已扩展至溃疡性结肠炎、斑秃以及白癜风等多个领域。
学术参考文献与权威点评
[1] Darnell JE, et al. (1994). Jak-STAT pathways and transcriptional activation. Science.
[学术点评]：JAK-STAT 通路发现的基石文献，明确了 JAK1 在介导干扰素信号传导中的首要作用。
[2] O'Shea JJ, et al. (2013). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. NEJM.
[学术点评]：权威综述，详述了 JAK1 突变与免疫缺陷及血液系统疾病的因果联系，为药物开发提供了临床路径图。
[3] Schwartz DM, et al. (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：系统论述了选择性 JAK 抑制剂的生化优势，是理解现代精准抗炎药物设计的核心读物。