M2 极化
M2 极化（M2 Polarization），亦称巨噬细胞的“替代激活”（Alternative Activation），是指巨噬细胞在 IL-4、IL-13 或 IL-10 等信号诱导下，转变为具有抑制炎症、促进组织修复及支持血管生成特征的表型过程。在肿瘤学语境中，M2 极化是构建肿瘤微环境（TME）免疫抑制屏障的核心环节，通过分泌抗炎因子及消耗代谢底物，直接介导效应 T 细胞的功能竭耗。
分子信号机制：双轴驱动逻辑
M2 极化的建立依赖于细胞内转录程序的整体重塑，主要通过以下两条核心轴线协同驱动：
- IL-4/IL-13 信号轴： 配体结合 IL-4R alpha，激活 JAK1/JAK3，导致 STAT6 磷酸化。STAT6 入核后诱导 GATA3 及 Arginase-1（Arg-1）表达，启动组织修复程序。
- IL-10 信号轴： IL-10 结合受体后通过 JAK1/TYK2 磷酸化 STAT3。STAT3 能够诱导多种抗炎基因表达，并与 NF-kappaB 通路 形成竞争性抑制，阻断 M1 型促炎因子的合成。
- 代谢重编程： 与 M1 型依赖糖酵解不同，M2 极化伴随着 脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化的增强，为长时程的功能维持提供能量基础。
肿瘤微环境中的病理逻辑
在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中，M2 极化是驱动恶性进展的关键：
- 代谢性抑制： M2 细胞通过高表达 Arg-1 消耗微环境中的精氨酸，直接导致浸润的 T 细胞因缺乏必需氨基酸而停止增殖。
- 血管生成的“孵化器”： 极化后的巨噬细胞释放大量 VEGF 和基质金属蛋白酶（MMPs），诱导病理性血管生成并促进肿瘤转移。
- 辅助 Treg 募集： 分泌趋化因子 CCL17 和 CCL22，优先募集调节性 T 细胞（Treg），进一步巩固免疫抑制状态。
| 特征维度 | M1 极化 (经典激活) | M2 极化 (替代激活) |
|---|---|---|
| 诱导因子 | LPS, IFN-gamma | IL-4, IL-13, IL-10 |
| 主导转录子 | STAT1, NF-kappaB | STAT6, STAT3 |
| 核心功能 | 杀菌、抗肿瘤、介导 CRS。 | 修复、促癌、免疫抑制。 |
首席科学家视点：极化重编程的转化策略
从临床转化角度看，针对 M2 极化的干预已成为提升 CAR-T 疗效的前沿阵地：
- M2 向 M1 的逆转（Reprogramming）： 利用 CD40 激动剂 或 PI3K-gamma 抑制剂 重新编程 TAM，使其从抑制状态回归为具备杀伤能力的促炎表型。
- 阻断关键代谢轴： 开发针对 Arg-1 或 IDO 的小分子抑制剂，旨在改善 TME 的营养匮乏状态，恢复效应细胞的代谢活力。
- 协同联合用药： 针对 STAT3 通路 的精准抑制，可有效削弱 M2 细胞对 PD-1/L1 抗体疗法的耐药贡献。
学术参考文献与权威点评
[1] Mantovani A, et al. (2002). The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends in Immunology.
[学术点评]：该综述界定了巨噬细胞极化的连续光谱模型，为理解 M1/M2 命名法及其功能差异奠定了分类学基础。
[2] Murray PJ, et al. (2014). Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity.
[学术点评]：规范了极化研究的实验金标准，重点强调了微环境刺激的多样性如何决定巨噬细胞的最终功能输出。
[3] Cassetta L, Pollard JW. (2018). Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了针对 M2 极化进行临床重编程的多种候选路径，是目前肿瘤免疫微环境转化研究的权威路线图。