PD-1
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程序性死亡受体-1（英文：Programmed cell death protein 1，简称 PD-1），也称为 CD279，是一种主要表达在 T 细胞表面的免疫抑制分子。作为免疫系统中的关键“刹车”装置（免疫检查点），PD-1 的正常生理功能是抑制 T 细胞的过度激活，从而防止自身免疫性疾病的发生并维持外周免疫耐受[1]。
然而，肿瘤细胞常利用这一机制，通过高表达 PD-1 的配体（PD-L1），向 T 细胞发送“休眠”信号，从而逃避免疫系统的杀伤。阻断 PD-1 通路的药物（PD-1 抑制剂）已成为现代肿瘤免疫治疗的基石。
分子结构与配体
PD-1 是免疫球蛋白超家族（Ig superfamily）的成员，是一种 I 型跨膜糖蛋白。
- 基因定位： 位于人类第 2 号染色体 (*PDCD1*)。
- 主要配体：
作用机制
PD-1 信号通路被称为免疫系统的“负调节器”，其核心机制如下：
- 结合： 当 T 细胞表面的 PD-1 与肿瘤细胞或 APC 表面的 PD-L1/L2 结合时。
- 磷酸化： PD-1 胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基团 (ITIM) 和转换基团 (ITSM) 发生磷酸化。
- 信号阻断： 磷酸化的尾部招募磷酸酶 SHP-2，SHP-2 去除 TCR 信号通路中关键分子的磷酸基团。
- 结果： T 细胞的增殖受阻、细胞因子（如 IFN-γ, IL-2）分泌减少，T 细胞进入“耗竭”状态 (Exhaustion)。
临床意义：PD-1 抑制剂
基于 PD-1 的免疫逃逸机制，科学家研发了抗 PD-1 单克隆抗体。这类药物不直接杀伤癌细胞，而是通过“解除刹车”，恢复患者自身 T 细胞识别和消灭肿瘤的能力。
代表性药物对比
| 通用名 | 商品名 | 研发企业 | 代表性适应症 |
|---|---|---|---|
| 帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) |
Keytruda (K药) |
默沙东 | * 肺癌、黑色素瘤 * 泛癌种 (MSI-H/dMMR) * 被称为“药王” |
| 纳武利尤单抗 (Nivolumab) |
Opdivo (O药) |
百时美施贵宝 | * 肺癌、肝癌、胃癌 * 肾细胞癌 |
| 特瑞普利单抗 (Toripalimab) |
拓益 | 君实生物 | * 黑色素瘤、鼻咽癌 * 首个国产 PD-1 |
| 信迪利单抗 (Sintilimab) |
达伯舒 | 信达生物 | * 霍奇金淋巴瘤 * 胃癌 |
| 卡瑞利珠单抗 (Camrelizumab) |
艾瑞卡 | 恒瑞医药 | * 肝癌、食管癌 * 副作用主要为血管瘤 |
副作用：免疫相关不良事件 (irAEs)
由于 PD-1 抑制剂打破了全身的免疫耐受，激活的 T 细胞可能会攻击正常的身体组织，导致免疫相关不良事件 (irAEs)。这些反应可累及全身任何器官。
| 系统/器官 | 临床表现 | 处理原则 |
|---|---|---|
| 皮肤 (最常见) |
皮疹、瘙痒、白癜风 (黑色素瘤患者多见) | * 局部使用激素软膏 * 严重者口服激素 |
| 消化道 | 腹泻、结肠炎 (可能危及生命) | * 立即停药 * 全身使用皮质类固醇 |
| 内分泌 | 甲状腺功能减退/亢进、1型糖尿病 | * 激素替代治疗 (如优甲乐、胰岛素) |
| 肺部 | 免疫性肺炎 (气促、干咳、缺氧) | * 需高度警惕，早期CT诊断 * 高剂量激素冲击 |
| 肝脏 | 转氨酶升高、免疫性肝炎 | * 保肝治疗，必要时激素 |
历史沿革
- 1992年： 日本京都大学的本庶佑 (Tasuku Honjo) 教授团队首次发现 PD-1 基因，最初认为其仅与细胞凋亡有关。
- 1999年： 证实 PD-1 的负向免疫调节功能（免疫刹车）。
- 2006年： 在临床试验中首次尝试抗 PD-1 抗体治疗癌症。
- 2014年： 纳武利尤单抗 (Opdivo) 和帕博利珠单抗 (Keytruda) 先后获 FDA 批准上市，开启肿瘤免疫治疗 2.0 时代。
- 2018年： 本庶佑因发现 PD-1 及其在癌症治疗中的应用，与詹姆斯·艾利森 (James Allison) 共同获得诺贝尔生理学或医学奖[2]。