TCR-T
来自医学百科
TCR-T 疗法（英文：TCR-Engineered T Cell Therapy），全称为T 细胞受体工程化 T 细胞疗法，是一种基因修饰的过继性细胞免疫治疗 (ACT)。
该疗法通过向患者自身的 T细胞 中转入特定的T 细胞受体 (TCR) 基因序列，使其能够特异性地识别肿瘤细胞表面由 主要组织相容性复合体 (MHC) 提呈的抗原肽，从而激活 T 细胞杀伤肿瘤。与 CAR-T 不同，TCR-T 保留了 T 细胞天然的识别机制，能够靶向肿瘤细胞内部的抗原（如癌睾抗原），因此在实体瘤治疗中展现出巨大的潜力[1]。
作用机制
TCR-T 的核心原理是“赋予 T 细胞一双透视眼”。
- 基因修饰： 利用病毒载体（慢病毒/逆转录病毒）或非病毒载体（转座子/CRISPR），将识别特定肿瘤抗原的高亲和力 TCR 基因转入患者 T 细胞。
- MHC 识别： 天然 T 细胞只能识别细胞表面的蛋白质，而 TCR-T 引入的受体可以识别由 MHC 分子提呈到细胞表面的“胞内蛋白片段”（MHC-Peptide Complex）。
- 杀伤： 一旦识别结合，TCR-T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，裂解肿瘤细胞。
TCR-T 与 CAR-T 的区别
虽然两者都是给 T 细胞“换头”（基因修饰），但识别机制截然不同。
核心特征对比
| 特征 | CAR-T | TCR-T |
|---|---|---|
| 识别结构 | 嵌合抗原受体 (抗体 scFv + 信号域) | T 细胞受体 (α链 + β链) |
| 识别靶点 | 细胞表面抗原 (如 CD19, BCMA) | 胞内抗原 (经 MHC 提呈，如 NY-ESO-1) |
| MHC 限制性 | 无 (MHC-independent) | 有 (需匹配患者 HLA 分型) |
| 优势癌种 | 血液肿瘤 (白血病/淋巴瘤) | 实体肿瘤 (滑膜肉瘤/黑色素瘤) |
| 共刺激信号 | 整合在 CAR 分子内部 | 依赖天然共刺激分子 (如 CD28) |
临床应用
由于人体内 90% 以上的抗原蛋白位于细胞内部，CAR-T 无法识别，而 TCR-T 则能突破这一限制，因此被视为攻克实体瘤的关键技术。
- 滑膜肉瘤 (Synovial Sarcoma)：
- 2024年8月，FDA 批准了全球首款 TCR-T 疗法 Afamitresgene autoleucel (商品名：Tecelra)，靶向 MAGE-A4 抗原，用于治疗晚期滑膜肉瘤。这是 TCR-T 领域的里程碑事件。
- 黑色素瘤 (Melanoma)： 靶向 MART-1 或 gp100 的 TCR-T 在临床中显示出持久的缓解。
- 常见靶点：
- 癌睾抗原： NY-ESO-1, MAGE-A3, MAGE-A4 (在肿瘤高表达，正常组织仅在睾丸表达)。
- 病毒抗原： HPV-E6/E7 (宫颈癌、头颈癌)。
挑战与局限
尽管前景广阔，TCR-T 仍面临三大技术挑战：
- HLA 限制 (配型困难)： TCR 只能识别特定的 MHC 分子（通常是 HLA-A*02:01）。这意味着药物只能用于具有特定 HLA 基因型的患者，限制了适用人群。
- 错配风险 (Mispairing)： 外源转入的 TCR $\alpha$/$\beta$ 链可能与 T 细胞内源性的 $\alpha$/$\beta$ 链发生错误配对，形成具有未知特异性的 TCR，可能导致自身免疫反应。
- 脱靶毒性： 如果经过亲和力增强的 TCR 识别了正常组织中类似的抗原肽，可能引发致命的毒性（如针对 MAGE-A3 的 TCR 曾意外攻击心脏肌联蛋白）。
历史沿革
- 1980年代： T 细胞受体 (TCR) 的基因结构被解析。
- 2006年： Rosenberg 团队首次报道了使用靶向 MART-1 的 TCR-T 治疗黑色素瘤取得成功，证明了该概念的可行性[2]。
- 2024年： 药物 Tecelra 获批，TCR-T 正式进入商业化治疗阶段。