LAG-3
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| 文件:Protein LAG3 PDB 3ZXE.png LAG-3胞外域的晶体结构（PDB 3ZXE） | |
| 基础信息 | |
|---|---|
| 别名 | CD223 |
| 基因符号 | LAG3 |
| 遗传学位置 | |
| 染色体 | 12 p13.31 |
| 数据库标识符 | |
| Entrez | 3902 |
| HGNC | 6476 |
| UniProt | P18627 |
LAG-3（全称：Lymphocyte-activation gene 3，淋巴细胞活化基因3；CD代号：CD223）是一种主要在活化的T细胞、自然杀伤细胞（NK）和B细胞表面表达的细胞表面分子。
LAG-3 属于免疫球蛋白超家族，是人体内关键的**免疫检查点**（Immune Checkpoint）受体之一。它与PD-1和CTLA-4类似，主要发挥**负向免疫调节**作用。在肿瘤微环境中，LAG-3 与 PD-1 的共表达是 **T细胞耗竭**（T Cell Exhaustion）的典型特征，也是导致肿瘤免疫逃逸的重要机制[1]。
值得注意的是，LAG3 基因位于人类 **12号染色体** 上，紧邻 CD4 基因，表明两者起源于共同的祖先基因。
结构与配体
LAG-3 是一种I型跨膜蛋白，其结构与辅助T细胞表面的 **CD4** 分子高度同源。然而，两者的功能截然相反：CD4 促进T细胞活化，而 LAG-3 抑制T细胞活化。
LAG-3 的主要配体包括：
- MHC II类分子：LAG-3 与 MHC II 的亲和力比 CD4 高约 100 倍，通过竞争性结合来阻断 T 细胞信号。
- FGL1（Fibrinogen-like protein 1）：一种由肝脏和肿瘤细胞分泌的蛋白。2019年，陈列平团队发现 FGL1 是 LAG-3 的重要功能性配体，它通过结合 LAG-3 抑制抗肿瘤免疫[2]。
- 半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)。
临床意义
免疫治疗靶点
由于 LAG-3 和 PD-1 经常在耗竭的 T 细胞上共表达（由 **TOX** 转录因子共同调控），单一阻断 PD-1 可能导致 LAG-3 的代偿性上调，从而导致耐药。因此，“双重阻断”（同时抑制 PD-1 和 LAG-3）成为了继 PD-1/CTLA-4 之后的第三代免疫联合疗法核心策略。
获批药物
- 瑞拉利单抗（Relatlimab）：
在研药物
目前全球有数十款针对 LAG-3 的单抗或双抗正在临床开发中，包括中国的信达生物（IBI110）、恒瑞医药（SHR-1802）等。
参见
参考文献
- ↑ Andrews LP, et al. LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapeutic target. Immunol Rev. 2017; 276(1): 80-96.
- ↑ Wang J, et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell. 2019; 176(1-2): 334-347.
- ↑ Tawbi HA, et al. Relatlimab and Nivolumab in versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022; 386:24-34.
- ↑ FDA approves Opdualag for unresectable or metastatic melanoma. FDA News Release, March 18, 2022.
- ↑ Workman CJ, et al. The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells. Eur J Immunol. 2002; 32(8): 2263-2272.