T细胞耗竭

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T细胞耗竭

T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）是一种T细胞（特别是CD8+ T细胞）的特殊分化状态，主要发生在慢性感染（如HIV、HBV、HCV）或癌症等抗原长期持续存在的环境中。

与其效应细胞（Effector T cells）或记忆细胞（Memory T cells）相比，耗竭T细胞表现为效应功能（如细胞因子分泌、杀伤能力）的进行性丧失，抑制性受体（如PD-1、TIM-3）的高表达，以及独特的表观遗传和转录谱特征。

基本信息

中文名称 T细胞耗竭
英文名称 T Cell Exhaustion
主要发生环境 慢性病毒感染、肿瘤微环境 (TME)
核心诱因 持续的抗原刺激 (Persistent Antigen Stimulation)
关键表型 抑制性受体高表达 (PD-1hi, TIM-3+)
关键转录因子 TOX, NFAT, Eomes, T-bet
可逆性 部分可逆 (通过免疫检查点抑制剂)

发生机制

T细胞耗竭并非简单的“功能衰竭”，而是一种为了在慢性炎症中防止免疫病理损伤而进化的适应性分化程序。其发生主要由以下因素驱动：

  1. 持续抗原刺激：这是最核心的驱动力。TCR持续接收信号导致NFAT等转录因子持续激活，从而启动耗竭程序。
  1. 抑制性信号：PD-1、CTLA-4等通路被持续激活。
  1. 炎症因子缺乏：如IL-2、IL-21的缺乏，以及TGF-β、IL-10等抑制性因子的存在。

主要特征

1. 表型特征 (Surface Markers)

耗竭T细胞表面共表达多种抑制性受体 (Inhibitory Receptors, IRs)，且表达水平与耗竭程度呈正相关：

  • PD-1 (CD279)：最经典的标志物。
  • TIM-3 (CD366)
  • TIGIT
  • CTLA-4 (CD152)

2. 功能特征 (Functional Defects)

功能丧失呈现一种层级性的（Hierarchical）丢失模式：

  1. 早期：IL-2 分泌能力丧失，增殖能力下降。
  1. 中期：TNF-α 分泌减少。
  1. 晚期：IFN-γ 分泌减少，颗粒酶B (Granzyme B) 产生受损，最终丧失对靶细胞的杀伤能力。

3. 转录与表观遗传特征

耗竭T细胞具有独特的转录调控网络，与效应T细胞和记忆T细胞截然不同：

  • TOX：近年来发现的关键转录因子，被认为是驱动T细胞进入并维持耗竭状态的“主调控因子”。缺乏TOX的T细胞虽然不会耗竭，但会发生凋亡，无法在慢性感染中存活。
  • T-bet / Eomes 平衡：从 T-bethiEomeslo 向 T-betloEomeshi 转化。
  • 表观遗传瘢痕 (Epigenetic Scarring)：耗竭T细胞的染色质开放状态发生了固化，这也是为什么单纯阻断PD-1往往只能部分恢复其功能，而难以完全逆转至记忆T细胞状态的原因。

耗竭T细胞的亚群分化

最新的研究表明，耗竭T细胞并非均一群体，而是包含主要两个亚群：

1. 耗竭前体细胞 (Progenitor Exhausted T cells, Tpex)
  • **表型**：PD-1int, TCF-1+, CXCR5+
  • **功能**：具有一定的自我更新能力，负责维持耗竭T细胞库。
  • **临床意义**：这是对PD-1抑制剂主要发生反应的亚群。治疗后它们可以增殖并分化为效应细胞。
2. 终末耗竭细胞 (Terminally Exhausted T cells, Tex)
  • **表型**：PD-1hi, TCF-1-, TIM-3+, TOXhi
  • **功能**：存活时间短，具有一定的细胞毒性，但无法增殖。
  • **临床意义**：对PD-1抑制剂治疗反应差，且无法逆转。

与其他状态的区别

状态 定义 关键机制 可逆性
耗竭 (Exhaustion) 慢性抗原刺激下的功能减退 PD-1/TOX通路 部分可逆 (ICIs)
无能 (Anergy) 识别抗原但缺乏共刺激信号 (Signal 2) Ras/MAPK通路受阻 很难逆转
衰老 (Senescence) 细胞分裂达到极限，永久停滞 端粒缩短，DNA损伤 不可逆

临床意义

肿瘤免疫治疗

  • ICIs的机制：免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的主要作用机制就是“再激活”或“复苏” (Reinvigoration) 肿瘤微环境中的耗竭T细胞（主要是Tpex亚群）。
  • 耐药机制：若肿瘤中缺乏TCF-1+的耗竭前体细胞，或者T细胞已经进入严重的表观遗传固化状态（终末耗竭），则患者可能对免疫治疗不响应。

慢性感染

  • 在HIV、HCV感染中，病毒载量的高低与T细胞耗竭程度直接相关。抗病毒治疗降低抗原载量后，部分T细胞功能可恢复。

研究历史

  • 1998年：Rafi Ahmed 教授团队在 LCMV（淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒）慢性感染的小鼠模型中首次定义了 T 细胞耗竭现象。
  • 2000年代：发现 PD-1 通路是维持耗竭的主要机制，阻断 PD-1 可逆转耗竭。
  • 2019年：多个团队同时发现 TOX 是调控 T 细胞耗竭的关键转录因子。

参考文献

  • [1] Zajac AJ, Ahmed R, et al. Viral persistence alters CD8 T-cell differentiation and recall responses. J Exp Med. 1998;188(12):2205-13.
  • [2] Wherry EJ. T cell exhaustion. Nat Immunol. 2011;12(6):492-9.
  • [3] McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. CD8 T Cell Exhaustion During Chronic Viral Infection and Cancer. Annu Rev Immunol. 2019;37:457-95.

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