TOX
来自医学百科
| 文件:Protein TOX PDB 2COK.png TOX蛋白的HMG-box结构域（PDB 2COK） | |
| 基础信息 | |
|---|---|
| 别名 | TOX1, KIAA0808 |
| 基因符号 | TOX |
| 遗传学位置 | |
| 染色体 | 8 q12.1 |
| 数据库标识符 | |
| Entrez | 9760 |
| HGNC | 1198 |
| OMIM | 606863 |
| UniProt | O94900 |
TOX（全称：Thymocyte Selection-Associated High Mobility Group Box，胸腺细胞选择相关高迁移率族盒蛋白）是一个由人类基因 TOX 编码的转录因子。
TOX 属于高迁移率族（HMG）盒蛋白超家族。虽然它在免疫系统的早期发育（如CD4+ T细胞和先天淋巴细胞的发育）中起重要作用，但近年来它引起科学界和药物研发界的高度关注，是因为它被证实是**T细胞耗竭**（T Cell Exhaustion）的主调控因子（Master Regulator）[1]。
在慢性感染和癌症微环境中，TOX 的持续高表达会导致 T细胞进入一种“功能失调”但在表观遗传上更加稳定的状态，从而无法有效杀伤肿瘤细胞。
结构与功能
TOX 蛋白含有一个保守的 **HMG-box** DNA结合结构域，这使其能够结合 DNA 并改变染色质结构，从而调控基因表达。
- 早期发育：在胸腺中，TOX 调控 T 细胞从双阳性（CD4+CD8+）向单阳性（CD4+或CD8+）的分化。
- 器官发生：TOX 也参与淋巴结等次级淋巴器官的形成。
在肿瘤免疫中的角色
T细胞耗竭的主控开关
2019年，发表在《Nature》上的多项研究背靠背证实，TOX 是驱动 CD8+ T细胞耗竭的核心因子：
- 诱导耗竭：在PD-1、TIM-3等免疫检查点受体被长期激活的信号刺激下，NFAT 诱导 TOX 表达。
- 表观遗传重塑：TOX 结合染色质，改变细胞的表观遗传景观（Epigenetic landscape），使 T 细胞永久性地处于耗竭状态，而不是短暂的失活。
- 生存权衡：虽然 TOX 导致 T 细胞丧失杀伤功能，但它也防止了 T 细胞因过度激活而死亡（AICD），使这些细胞能在肿瘤微环境中长期存活。
临床意义
- 免疫治疗耐药：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中 TOX 的高表达通常与患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的反应不佳相关。
- 预后标志物：在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种癌症中，TOX 高表达往往提示预后不良。
药物开发潜力
由于 TOX 是导致 T 细胞功能丧失的根本原因，它被视为下一代癌症免疫治疗的潜在靶点。
- 策略：通过抑制 TOX 或阻断其下游通路，有望“逆转”T细胞耗竭，使其恢复对肿瘤的杀伤力。
- 挑战：作为核内的转录因子，TOX 缺乏典型的小分子药物结合口袋，属于“难成药”（Undruggable）靶点，目前的研究方向多集中在 PROTAC 技术或基因编辑疗法（如 CRISPR）。
参见
参考文献
- ↑ Khan O, et al. TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion. Nature. 2019; 571(7764): 211-218.
- ↑ Alfei F, et al. TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells in chronic viral infection. Nature. 2019; 571(7764): 265-269.
- ↑ Scott AC, et al. TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation. Nature. 2019; 571(7764): 270-274.
- ↑ Seo H, et al. TOX and TOX2 transcription factors cooperate with NR4A transcription factors to impose CD8+ T cell exhaustion. PNAS. 2019; 116(25): 12410-12415.