MERTK
MERTK（c-Mer Proto-Oncogene Tyrosine Kinase）是 TAM受体家族（Tyro3, AXL, MERTK）中研究最深入的成员之一。它主要表达于单核/巨噬细胞、树突状细胞、血小板以及上皮细胞（如视网膜色素上皮 RPE）。MERTK 是生理性 胞葬作用 的核心驱动者，通过结合配体 Protein S 或 Gas6，特异性识别凋亡细胞表面的 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)。除清除残骸外，MERTK 还是先天免疫的“制动器”，通过下调 TLR 介导的炎症反应维持免疫耐受。在临床上，MERTK 突变会导致视网膜色素变性，而在肿瘤微环境中，其在巨噬细胞上的过表达则是诱导 免疫抑制微环境 的关键机制。
分子机制：信号转导与胞葬引擎
MERTK 的激活不仅启动物理上的吞噬，还通过复杂的下游级联反应重塑细胞的免疫表型。
- 桥接识别 (Bridging Recognition)：
当细胞凋亡时，PtdSer 暴露。Protein S 或 Gas6 的 N 端结合 PtdSer，C 端结合 MERTK 的 Ig-like 结构域。这种“三元复合物”引发 MERTK 的自磷酸化。 - 细胞骨架重排：
激活 Rho家族GTP酶（如 RAC1），驱动吞噬细胞膜伪足形成，包裹凋亡细胞。 - 负调控 TLR 信号：
MERTK 激活诱导 SOCS1 和 SOCS3 表达。这些分子通过降解 TRAF 或干扰 JAK-STAT，抑制 TNF-α、IL-6 和 I型干扰素 的产生，实现“无炎性清除”。 - 视网膜稳态维护：
在眼睛中，MERTK 负责 RPE 细胞对感光细胞外段脱落物（POS）的日常吞噬，这是维持视觉功能所必需的代谢清除。
临床景观：从视力丧失到肿瘤免疫逃逸
| 病理状态 | 分子病理机制 | 临床后果 |
|---|---|---|
| 视网膜色素变性 (RP) | 功能丧失突变 (LoF) | RPE 细胞无法清除 POS，导致代谢碎片积聚，感光细胞继发性死亡，最终导致进行性失明（常染色体隐性遗传）。 |
| 肿瘤免疫抑制 (TME) | 在 TAM 上过表达 | MERTK 驱动巨噬细胞向 M2型 极化。过度的胞葬作用产生 TGF-β，抑制 效应T细胞，是 PD-1 抗体耐药的重要原因。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 胞葬功能障碍 | 凋亡碎片清除不力引发继发性坏死，自身抗原暴露，导致严重的全身性自身免疫炎症。 |
治疗策略：新型免疫检查点靶向
- 小分子抑制剂 (TKIs)：
MRX-2843： 双靶点 MERTK/FLT3 抑制剂，正在白血病和实体瘤中进行临床研究，旨在抑制肿瘤生长并激活 TME。
Sitravatinib： 泛 TAM 抑制剂，联合 Nivolumab 用于逆转非小细胞肺癌的免疫耐药。 - 单克隆抗体：
针对 MERTK 胞外域的抗体，可诱导受体内吞降解或阻断配体结合，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。 - 基因治疗：
利用 AAV 载体将功能正常的 MERTK 基因导入视网膜下腔，是治疗 MERTK 相关视网膜色素变性的前沿疗法（Luxturna 模式）。
关键关联概念
- 胞葬作用： MERTK 最核心的生理功能。
- TAM受体家族： 包含 TYRO3, AXL, MERTK 的调控网络。
- Protein S： MERTK 的首选功能性配体（特别是在血浆中）。
- 视网膜色素上皮 (RPE)： MERTK 维持视觉活性的核心解剖部位。
学术参考文献与权威点评
[1] Gal A, et al. (2000). Mutations in MERTK, the human orthologue of the RCS rat retinal dystrophy gene, cause retinitis pigmentosa. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传里程碑。首次明确了 MERTK 缺失与人类致盲性疾病的因果关系，突显了其在碎片清除中的重要性。
[2] Graham DK, et al. (2014). The TAM family: phosphatidylserine-sensing receptor tyrosine kinases gone awry in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：肿瘤视角。系统论述了 MERTK 如何作为“先天免疫检查点”，通过促进巨噬细胞 M2 极化来屏蔽抗肿瘤免疫应答。
[3] Lemke G, Rothlin CV. (2008). Immunobiology of the TAM receptors. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：机制概论。阐明了 MERTK 在终止 TLR 介导的炎症反应中的核心负反馈作用，是免疫平衡理论的重要支柱。