HGF
HGF（Hepatocyte Growth Factor），即肝细胞生长因子，也被称为散射因子 (Scatter Factor, SF)。这是一种多功能的细胞因子，主要由间充质细胞分泌，以旁分泌的方式作用于表达 c-Met（MET）受体的上皮细胞、内皮细胞等。HGF 是目前已知最强的肝脏再生刺激因子，同时在胚胎发育、器官形成、伤口愈合及血管生成中起关键作用。在肿瘤学中，HGF/c-Met 轴的异常激活是癌细胞发生上皮-间质转化 (EMT)、侵袭转移以及对靶向药物（如 EGFR抑制剂）产生获得性耐药的核心机制之一。因此，阻断 HGF 与 c-Met 的结合已成为癌症治疗的重要策略。
分子机制：旁分泌与侵袭性生长
HGF 是一种典型的旁分泌因子，连接了间充质（基质）与上皮细胞，其信号传导具有独特的“散射”效应。
- 合成与活化： HGF 最初以前体形式（pro-HGF）分泌，这种单链形式无活性。在组织损伤部位，丝氨酸蛋白酶（如 HGF激活因子, Matriptase）将其裂解为由二硫键连接的 $\alpha$ 链和 $\beta$ 链异二聚体，从而产生成熟的活性 HGF。
- 受体结合与二聚化： HGF 具有极高的亲和力，特异性结合细胞膜上的受体酪氨酸激酶 c-Met。结合导致 c-Met 二聚化和酪氨酸残基（如 Y1234/1235）自磷酸化，进而招募接头蛋白（如 GAB1）。
- 侵袭性生长程序 (Invasive Growth)：
HGF 激活三大核心效应：
1. 促分裂 (Mitogen)： 通过 RAS-MAPK 通路促进细胞增殖（特别是肝细胞）。
2. 促运动 (Motogen)： 也就是“散射效应”（Scattering）。HGF 破坏细胞间的 E-钙黏蛋白 连接，激活 RAC1/CDC42 重塑细胞骨架，使上皮细胞解离并获得运动能力（EMT 的核心特征）。
3. 促形态发生 (Morphogen)： 诱导细胞形成管状结构（Tubulogenesis），这对肾脏和血管发育至关重要。
临床景观：肝脏再生与耐药机制
HGF 既是肝脏的“救星”，也是癌症治疗的“噩梦”。
| 疾病/场景 | 机制角色 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 旁路激活耐药 | 在携带 EGFR 突变的肺癌中，肿瘤微环境中的成纤维细胞过量分泌 HGF，激活癌细胞上的 c-Met。这提供了一条不依赖 EGFR 的生存信号（Bypass signaling），导致对 吉非替尼 或 奥希替尼 的获得性耐药。 |
| 肝衰竭 / 肝切除 | 再生启动子 | 血清 HGF 水平在肝损伤后数分钟内急剧升高。它是启动肝细胞进入细胞周期、促进肝再生的最关键因子。重组 HGF 是治疗暴发性肝衰竭的潜在药物。 |
| 胃癌 / 结直肠癌 | 自分泌/旁分泌 | HGF 高表达通常与深部浸润、淋巴结转移和不良预后呈正相关。它是胃癌腹膜转移的关键驱动因子。 |
| 器官纤维化 | 抗纤维化 | HGF 可拮抗 TGF-β 信号，诱导肌成纤维细胞凋亡，从而在肾纤维化和肺纤维化模型中显示出保护作用。 |
治疗策略：阻断配体与再生应用
针对 HGF 的干预策略有两个相反的方向：在癌症中抑制它，在组织损伤中激活它。
- 抗 HGF 单克隆抗体：
Rilotumumab (AMG 102) 和 Ficlatuzumab。
*机制：特异性结合循环中的 HGF，阻止其与 c-Met 受体结合，从而切断旁分泌刺激。尽管在胃癌的 III 期临床（RILOMET-1）中未达终点，但在特定生物标志物亚组（MET 高表达）中仍有探索价值。 - MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)：
Capmatinib、Tepotinib、Savolitinib (赛沃替尼)。
*应用：主要用于 MET 外显子 14 跳跃突变或 MET 扩增的肺癌，但也间接阻断了 HGF 驱动的信号传导。在 EGFR 耐药（由 HGF 介导）的患者中，EGFR-TKI 联合 MET-TKI 是重要的克服策略。 - HGF 基因疗法/重组蛋白：
利用 HGF 强大的血管生成和抗凋亡能力，正在开发用于治疗严重肢体缺血（如 Collategene 基因治疗产品）和肌萎缩侧索硬化 (ALS)。
关键关联概念
- c-Met： HGF 的唯一已知高亲和力受体。
- 散射因子 (Scatter Factor)： HGF 的功能别名，强调其促运动特性。
- 上皮-间质转化 (EMT)： HGF 诱导癌细胞转移的关键细胞生物学过程。
- 旁分泌： HGF 作用的主要模式（间质 $\rightarrow$ 上皮）。
- EGFR耐药： HGF 过表达是 NSCLC 对 TKI 耐药的重要原因。
学术参考文献与权威点评
[1] Nakamura T, et al. (1989). Molecular cloning and expression of human hepatocyte growth factor. Nature.
[学术点评]：发现之源。中村敏一（Toshikazu Nakamura）团队首次克隆了 HGF，确立了其作为肝脏再生最强有丝分裂原的地位。
[2] Bottaro DP, et al. (1991). Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product. Science.
[学术点评]：机制统一。该研究通过生化手段证明 HGF 和 Scatter Factor 是同一种蛋白质，且是 c-Met 原癌基因的配体，将发育生物学与肿瘤学联系起来。
[3] Engelman JA, et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. (注：同组同年发表在 Science 上的另一篇论文 Yano S, et al. (2008). Hepatocyte growth factor induces gefitinib resistance of lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor-activating mutations. 更直接关联 HGF).
[学术点评]：耐药机制。Yano 等人首次揭示了 HGF 介导的 EGFR-TKI 耐药机制，证明了旁路激活是癌症耐药的重要模式。
[4] Matsumoto K, Nakamura T. (2006). Hepatocyte growth factor and the Met system as a mediator of tumor-stromal interactions. International Journal of Cancer.
[学术点评]：微环境综述。阐述了 HGF 作为肿瘤-间质相互作用的关键介质，如何促进肿瘤的侵袭性生长和血管生成。
[5] Trusolino, L., et al. (2010). MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：权威综述。全面总结了 HGF/MET 信号在生理（器官发生、伤口愈合）和病理（癌症转移）中的多重角色。