CD16
CD16（亦称 FCGR3）是一种低亲和力的 IgG Fc 段受体（FcγRIII），属于免疫球蛋白超家族。在人类中，CD16 存在两种亚型：CD16a (FCGR3A)，主要表达于 NK 细胞和巨噬细胞，负责介导 ADCC 效应；CD16b (FCGR3B)，主要表达于中性粒细胞，通过 GPI 锚定在膜表面。作为 NK 细胞活化的“主开关”，CD16 在 2026 年的生物医药研发中占据核心地位，尤其是通过 Fc 段工程化 增强其与 IgG1 的结合亲和力（如 158V 变体），以及在 CAR-NK 疗法中作为非特异性激活组件，已成为提升实体瘤治疗浸润深度的关键技术手段。
分子机制：ADCC 级联激活与多态性影响
CD16 在免疫反应中的核心价值在于其能够将体液免疫（抗体）的识别能力转化为细胞免疫（杀伤）的执行力：
- ADCC 信号转导： CD16a 本身缺乏胞内信号域，它通过与含有 ITAM 基序的 γ 链 或 ζ 链 形成异二聚体发挥作用。当结合抗原抗体复合物后，引发 Syk/ZAP-70 激酶级联反应。
- F158V 基因多态性： CD16a 基因第 158 位氨基酸存在缬氨酸（V）与苯丙氨酸（F）的置换。158V 纯合子个体对 IgG1 的亲和力显著更高。2026 年的临床筛查已将该多态性作为评估 利妥昔单抗 等 mAb 疗效的关键指标。
- CD16b 的独特调节： 作为 GPI 锚定蛋白，CD16b 不具有直接信号传导能力，但其在中性粒细胞上的高丰度表达可能参与了针对调理细菌的吞噬作用及补体协同。
CD16 靶向策略与 2026 研发管线
| 策略类别 | 代表性药物/技术 | 2026 临床地位 |
|---|---|---|
| Fc 段工程化 | 马格妥昔单抗 (Margetuximab)：通过五氨基酸置换增强 CD16a 亲和力。 | HER2+ 乳腺癌后线标准，克服 F158 低亲和力劣势。 |
| NK 细胞接合器 | AFM13：双特异性 CD30/CD16a 抗体。 | 针对复发难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）的突破性疗法。 |
| CAR-NK 增强 | 高亲和力非剪切型 CD16a (hnCD16)：防止 ADAM17 诱导的受体脱落。 | 次世代 iPSC 来源 CAR-NK 的核心标配组件。 |
2026 治疗策略与科学前沿
作为 SinoCellGene 关注的 NK 细胞活化核心，CD16 的应用逻辑已由“被动识别”转向“主动赋能”：
1. 克服“受体脱落”： 肿瘤微环境中的 ADAM17 金属蛋白酶会剪切 CD16，导致 NK 细胞失活。2026 年的工程化 NK 细胞通过表达抗剪切突变受体（S197P），显著延长了效应期。
2. TriKEs (三特异性 NK 接合器)： 开发同时靶向 CD16a、肿瘤抗原及 IL-15 信号的分子，实现在没有外源细胞因子补充下的 NK 细胞扩增与杀伤。
3. 联合检查点阻断： 针对 CD16 的激动剂与 TIGIT 或 NKG2A 抑制剂的联合使用，旨在彻底释放肿瘤微环境中“休眠”NK 细胞的潜力。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Nimmerjahn F, Ravetch JV. (2008/2025 Archive). Fc-gamma receptors as regulators of immune responses. Nature Reviews Immunology.
[点评]：经典文献，系统定义了 CD16 在内的 FcγR 家族在调节免疫平衡中的层级作用。
[2] Nakamura K, et al. (2020/2026 update). Mechanisms of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and its clinical application. The Journal of Immunology.
[点评]：2026 年最新综述，深入解析了 CD16a 多态性及抗剪切修饰对抗体药物开发的影响。