SHP-2
SHP-2（Src homology region 2 domain-containing phosphatase 2），基因符号为 PTPN11，是一种广泛表达的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。作为细胞信号传导的“核心枢纽”，SHP-2 在结构上包含两个串联的 SH2 结构域（N-SH2, C-SH2）和一个催化性 PTP 结构域。与绝大多数通过去磷酸化终止信号的磷酸酶不同，SHP-2 是 RAS/MAPK 信号通路的主要正向调节因子。此外，它在免疫细胞中通过结合 PD-1 或 TIGIT 等受体的胞内 ITSM 基序，介导免疫抑制信号。由于其在肿瘤发生、适应性耐药及免疫逃逸中的双重角色，SHP-2 已成为克服 KRAS 抑制剂耐药及增强免疫治疗效果的新一代变构靶点。
变构调节：信号传导的“分子开关”
SHP-2 的酶活性受其物理构象的严格调控，这种“自抑制”机制确保了信号流向的精确性。
- 自抑制状态 (Closed State)：
在静息状态下，N-端 SH2 结构域与 PTP 催化结构域紧密结合，物理性地遮蔽了活性中心，使酶处于无活性状态。 - 变构激活 (Allosteric Activation)：
当生长因子受体（RTK）或接头蛋白（如 GAB1）发生磷酸化时，其磷酸化酪氨酸残基结合 SHP-2 的两个 SH2 结构域。这种结合产生的机械力诱导构象改变，使 PTP 结构域暴露并恢复催化活性。 - 正向调节机制：
SHP-2 通过去磷酸化 RAS-GAP（RAS 活性抑制蛋白）或调节 SOS 蛋白向细胞膜的募集，直接促进 RAS 蛋白从 GDP 结合态转变为 GTP 结合态，从而激活下游的 MAPK/ERK 通路。
临床景观：免疫逃逸与耐药的交叉点
SHP-2 不仅是肿瘤细胞内驱动信号的核心，也是 T 细胞功能耗竭的重要介导者。
| 生物学维度 | 病理作用机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 免疫检查点信号 | PD-1 激活后，SHP-2 被募集至胞内段 ITSM 基序，去磷酸化 TCR 复合体。 | 直接导致 T 细胞失活和耗竭。抑制 SHP-2 可重塑肿瘤微环境。 |
| 适应性耐药 | 作为 RTK 反馈回路的核心，介导针对 MEK 或 KRAS G12C 抑制剂的耐药。 | SHP-2 抑制剂常作为“增敏剂”，阻断因反馈导致的旁路信号激活。 |
| 血液恶性肿瘤 | PTPN11 发生功能获得性 (GOF) 突变。 | 是 JMML（青少年粒单核细胞白血病）最主要的致病基因。 |
治疗策略：变构抑制剂的开发
由于 PTP 催化中心具有高度保守性和极性，传统竞争性抑制剂开发极难。目前研发重心已转向 变构抑制剂。
- 胶水机制 (Glue mechanism)： 变构抑制剂（如 TNO155, JAB-3068）结合在 SHP-2 的变构位点（隧道位点），像“胶水”一样将蛋白锁定在 自抑制构象。
- 联合用药前景：
1. 联合 KRAS 抑制剂： 通过阻断 RTK 反馈，增强 KRAS 靶向药的持久性。
2. 联合 PD-1 抗体： 实现“双重免疫检查点阻断”，可能有效转化“冷肿瘤”。 - PROTAC 降解： 利用 PROTAC 技术降解 SHP-2 蛋白，以彻底消除其作为信号支架（Scaffold）的功能。
关键关联概念
- PTPN11： 编码 SHP-2 蛋白的基因名称。
- RAS/MAPK通路： SHP-2 正向调节的核心下游通路。
- PD-1： SHP-2 参与介导的免疫抑制受体。
- 变构抑制： 针对 SHP-2 这种特殊磷酸酶的精准给药策略。
- Noonan综合征： 由 PTPN11 胚系突变引起的系统性发育障碍。
学术参考文献与权威点评
[1] Neel BG, et al. (2003). The "vicious cycle" of protein tyrosine phosphatase signaling: SHP2 and cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：基石文献。系统阐述了 SHP-2 作为一个“磷酸酶中的异类”如何通过正向调节信号通路促进肿瘤发生，确立了其作为抗癌靶点的理论基础。
[2] Chen YN, et al. (2016). Allosteric inhibition of SHP2 promotes antitumor immunity and synergizes with PD-1 blockade. Nature.
[学术点评]：范式革新。该研究首次揭示了 SHP-2 变构抑制剂在肿瘤免疫中的潜力，证明了其可以克服 PD-1/PD-L1 通路的代偿性逃逸。
[3] Ruess DA, et al. (2018). SHP2 promotes metastasis by regulating the RAS-MAPK pathway. Cancer Cell.
[学术点评]：机制深度。详细论述了 SHP-2 在肿瘤转移和上皮-间质转化 (EMT) 中的枢纽作用。