PTPN11
PTPN11（Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 11），编码蛋白为 SHP2（Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2）。SHP2 是一种在进化上高度保守的非受体型酪氨酸磷酸酶。与大多数磷酸酶扮演“信号刹车”的角色不同，SHP2 在大多数生理背景下是 RAS-MAPK 信号通路的关键激活剂。它通过位于 N 端的 SH2 结构域与磷酸化的受体酪氨酸激酶（RTK）或接头蛋白（如 GAB1/2）结合，解除自身的自抑制状态，进而促进 RAS 的活化。在临床医学中，PTPN11 是第一个被确认为原癌基因的酪氨酸磷酸酶：其生殖系突变导致努南综合征 (Noonan Syndrome)，而体细胞突变则是儿童幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 和部分急性髓系白血病 (AML) 的核心驱动力。此外，SHP2 也是 PD-1 免疫检查点信号下游的关键执行分子，负责抑制 T 细胞活化。
分子机制：变构开关与 RAS 激活
SHP2 的功能受到精密的变构调节，其在非活性和活性状态之间的切换是信号转导的关键步骤。
- 自抑制机制 (Auto-inhibition)： 在基础状态下，SHP2 的 N 端 SH2 结构域（N-SH2）折叠并塞入 PTP 催化结构域的活性口袋中，物理阻断了底物的进入。此时 SHP2 处于“关闭”状态。
- 开放激活： 当生长因子受体（如 EGFR, FGFR）被激活并发生磷酸化时，N-SH2 和 C-SH2 结构域会高亲和力地结合特定的磷酸酪氨酸基序（pY）。这种结合导致 N-SH2 发生构象扭转，从 PTP 结构域上脱落，暴露出催化中心。此时 SHP2 处于“开启”状态。
- 促进 RAS 信号： 活化的 SHP2 是 RAS 通路的“清道夫”。它去磷酸化 RASGAP 结合位点（如 GAB1 上的 pY），从而解除 RASGAP 对 RAS 的抑制；或者通过去磷酸化 Sprouty 等负调控因子，维持 RAS-ERK 信号的强度和持续时间。
- PD-1 下游效应： 在 T 细胞中，PD-1 受体被配体激活后，其尾部的 ITIM/ITSM 基序招募 SHP2。SHP2 去磷酸化 TCR 信号复合物（如 CD28, ZAP70），从而阻断 T 细胞杀伤功能。
临床景观：发育障碍与血液恶性肿瘤
PTPN11 的突变谱系在不同疾病中截然不同，反映了基因型与表型的复杂关联。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 努南综合征 (Noonan) | 生殖系 GOF 突变 | 约 50% 的病例由 PTPN11 突变引起。常见突变（如 N308D）破坏 N-SH2 与 PTP 的自抑制界面，导致基础酶活性轻度升高。患者表现为面容异常、矮小、肺动脉瓣狭窄。 |
| JMML (幼年型粒单核) | 体细胞 GOF 突变 | 约 35% 的 JMML 患者携带 PTPN11 体细胞突变（如 E76K）。这些突变导致酶活性极度升高，驱动粒-单核系细胞的恶性增殖。这是儿童期最凶险的骨髓增殖性肿瘤之一，常需造血干细胞移植。 |
| LEOPARD 综合征 (NSML) | 酶活性缺失突变 | 又称多发性黑子综合征。突变（如 T468M）导致 SHP2 磷酸酶活性丧失（Catalytically inactive）。虽然酶活丧失，但通过这种“显性负性”或独特的构象效应，仍能反常地激活 PI3K/AKT 通路，导致肥厚型心肌病。 |
| 实体瘤耐药 | 过表达 / 适应性激活 | 在 EGFR 突变肺癌或 KRAS 突变肿瘤中，使用激酶抑制剂后，细胞常通过上调 SHP2 来重新激活 MAPK 通路，介导适应性耐药。 |
治疗策略：变构抑制剂的兴起
长期以来磷酸酶被认为“不可成药”，但 SHP2 独特的变构开关机制使其成为这一领域的突破口。
- SHP2 变构抑制剂：
TNO155, RMC-4630, JAB-3068。
*机制：这些小分子不结合活性中心，而是像“分子胶水”一样，结合在 N-SH2、C-SH2 和 PTP 结构域形成的中央隧道中，将 SHP2 “锁死”在自抑制的闭合构象，使其无法被上游信号激活。
*应用：主要用于克服 KRAS G12C 抑制剂、EGFR 抑制剂或 MEK 抑制剂的耐药性。 - MEK 抑制剂：
Trametinib (曲美替尼)。
*应用：对于 PTPN11 突变的努南综合征或 JMML，由于其下游过度激活 ERK，MEK 抑制剂是目前主要的靶向干预手段，可改善肥厚型心肌病或控制白血病负荷。 - 免疫联合：
SHP2 抑制剂可以阻断 PD-1 下游的抑制信号，因此被探索作为增强 PD-1 抗体疗效的增敏剂。
关键关联概念
- SHP2： PTPN11 编码的蛋白，正向调控信号。
- 努南综合征 (Noonan)： RAS 通路病 (RASopathy) 的代表，50% 由 SHP2 驱动。
- 变构抑制： 攻克 SHP2 成药难题的关键策略。
- JMML： 儿童致死性白血病，与 SHP2 活化密切相关。
学术参考文献与权威点评
[1] Tartaglia M, et al. (2001). Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nature Genetics.
[学术点评]：里程碑发现。首次将 PTPN11 的生殖系突变与努南综合征联系起来，确立了 SHP2 在人类发育和 RAS 信号调控中的核心地位。
[2] Tartaglia M, et al. (2003). Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nature Genetics.
[学术点评]：肿瘤学突破。鉴定了 JMML 中的 PTPN11 体细胞突变，证明了这些突变比努南综合征中的突变具有更强的酶活性，解释了为何前者致癌而后者导致发育障碍。
[3] Chen YP, et al. (2016). Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature.
[学术点评]：药物研发经典。诺华团队发布了首个高选择性 SHP2 变构抑制剂 SHP099（TNO155 的前体），解析了其通过稳定自抑制构象来关闭酶活性的晶体结构，开启了 SHP2 靶向治疗的新时代。
[4] Dancey J, et al. (2016). Targeting the RAS Pathway in Cancer. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：综述。系统阐述了 SHP2 作为 RAS 通路“上游节点”的重要性，指出抑制 SHP2 是切断 RTK 到 RAS 信号输入的有效手段。
[5] Kontaridis MI, et al. (2006). PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects. Journal of Biological Chemistry.
[学术点评]：机制反转。通过生化实验证明 LEOPARD 综合征中的突变实际上是使得磷酸酶失活的，这一发现挑战了当时的认知，揭示了该疾病独特的发病机理。