Patritumab deruxtecan
Patritumab deruxtecan（简称 HER3-DXd，研发代号：U3-1402）是由第一三共（Daiichi Sankyo）开发的一种针对 HER3（ERBB3）的潜在“首创”（First-in-class）抗体偶联药物（ADC）。该药物采用第一三共专有的 DXd-ADC 技术平台设计，由全人源抗 HER3 单克隆抗体（Patritumab）通过基于四肽的可裂解连接子与高效拓扑异构酶 I 抑制剂（DXd）偶联而成。HER3-DXd 的核心临床价值在于攻克 EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗后的复杂耐药难题。在 HERTHENA-Lung01 研究中，该药物在重度经治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现了强效且持久的抗肿瘤活性。
分子药理：高载荷与旁观者杀伤效应
HER3-DXd 利用了肿瘤细胞表面 HER3 的高度表达及高效的内吞机制，实现了精准的毒素递送。其作用机理呈现出明显的“特洛伊木马”特征：
- 高效内吞与载荷释放： Patritumab 部分识别 HER3 胞外区，诱导受体复合物快速内吞。在溶酶体内，连接子被特异性裂解，释放出高活性的 DXd。DXd 随后进入细胞核，通过抑制拓扑异构酶 I 诱导 DNA 损伤和细胞凋亡。
- 旁观者效应 (Bystander Effect)： DXd 具有良好的细胞膜通透性，被释放后能扩散至邻近的 HER3 阴性肿瘤细胞中进行杀伤。这一特性对于克服肿瘤内部的 异质性 至关重要。
- 对 HER3 信号的直接抑制： 虽然其主要依靠载荷杀伤，但 Patritumab 抗体部分本身也能部分阻断 HER3 与 HER2 或 EGFR 的异源二聚化，抑制 PI3K/AKT 信号传导。
临床景观：HERTHENA-Lung01 的里程碑数据
HER3-DXd 最显著的临床突破集中在解决 EGFR 突变肺癌的获得性耐药问题。由于 HER3 是 旁路激活 的主要枢纽，靶向 HER3 成为一种非竞争性的、跨耐药机制的策略：
| 评价维度 | 研究结果 (HERTHENA-Lung01) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 29.8 % | 在经过 TKI 及铂类化疗的中重度经治人群中，这一响应率具有显著的获益优势。 |
| 缓解持续时间 (DoR) | 中位 6.4 个月 | 展示了该药物在后线治疗中维持长期肿瘤控制的潜力。 |
| 脑转移疗效 | 颅内 ORR 达 33.3 % | 证明该药物及其载荷具有跨越血脑屏障或在 脑转移 病灶中起效的能力。 |
科学逻辑：为什么选择 HER3 靶向 ADC？
- 广泛的生物学基础： 超过 80 % 的 EGFR 突变肺癌患者在其肿瘤细胞表面表达 HER3。这种普遍性使得 HER3-DXd 相比于针对特定突变（如 C797S）的 TKI 具有更广的覆盖面。
- 耐药机制的普适性： 无论耐药是由 MET扩增、HER2激活 还是 EGFR 二次突变引起，肿瘤细胞往往都会通过 HER3 轴代偿性地激活 PI3K 通路。ADC 疗法通过直接杀伤表达细胞，绕过了复杂的通路信号竞争。
- 安全性关注： 与所有 DXd-ADC 类似，间质性肺病（ILD）是临床管理的重点。HERTHENA-Lung01 中 ILD 的发生率约为 5.3 %，多为 1 至 2 级，提示临床使用中需严密监测呼吸道症状及影像学变化。
关键关联概念
- HER3： 该 ADC 药物的归巢靶点。
- DXd平台： 第一三共最具代表性的 ADC 技术架构。
- 奥希替尼耐药： HER3-DXd 目前最核心的临床应用背景。
- 旁观者效应： ADC 药物克服肿瘤异质性的核心生物学机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Yu HA, et al. (2023). Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated NSCLC Following Prior TKI and Platinum-Based Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该研究数据直接支持了 HER3-DXd 向 FDA 提交新药申请，被认为填补了三代 TKI 耐药后的治疗真空。
[2] Jänne PA, et al. (2022). Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan in Advanced NSCLC With EGFR Mutations. Cancer Discovery.
[学术点评]：阐述了该 ADC 药物在不同耐药模式下表现出的稳健疗效，证明了 HER3 表达作为靶向基础的可靠性。
[3] Daiichi Sankyo Update (2024). Global clinical strategy and BLA submission for Patritumab deruxtecan.
[学术点评]：行业趋势。HER3-DXd 是继 DS-8201 后的又一个重磅产品，标志着 ADC 疗法正在全面重塑肺癌的精准治疗路径。