耗竭
耗竭（T-cell Exhaustion），指在慢性感染或癌症环境下，由于持续的抗原刺激和免疫抑制微环境（TME），效应 T 细胞逐渐丧失效应功能、增殖能力受限并表现出独特的转录及表观遗传特征的状态。耗竭 T 细胞（Tex）以高表达多种 免疫检查点（如 PD-1, TIM-3, LAG-3）和代谢重塑为典型特征。尽管 PD-1抑制剂 能够部分逆转处于早期阶段的耗竭 T 细胞功能，但进入 终末分化 阶段的 Tex 具有深刻的表观遗传“印迹”，难以通过单一阻断实现功能复苏。理解耗竭的分子开关（如 TOX）是目前提高 CAR-T 疗法持久性的关键瓶颈。
发生机制：从“战斗”到“倦怠”的过程
T 细胞耗竭并非瞬间发生的猝死，而是一个伴随功能渐进性丧失的有序演化过程：
- 第一阶段：功能减退。 细胞因子分泌（如 IL-2）首先受到抑制，随后 TNF-alpha 和 IFN-gamma 的产生能力显著下降。
- 转录主控因子 TOX 的激活：
持续的钙离子信号驱动了转录因子 TOX 的高表达。TOX 像一个“表观遗传重构器”，通过改变染色质的开放性，固定了耗竭相关的转录谱，防止细胞过度活化导致免疫病理损伤。 - 代谢危机：
由于 PD-1 信号持续抑制 TCR 介导的糖代谢，耗竭 T 细胞被迫转向效率较低的脂肪酸氧化。线粒体活性氧（ROS）的堆积进一步诱导细胞走向衰老和终末分化。
临床景观：异质性 Tex 亚群与治疗应答
并非所有耗竭 T 细胞都对免疫治疗无动于衷。Tex 内部存在显著的层级结构：
| 亚群分类 | 表型特征 | 临床价值 |
|---|---|---|
| 祖细胞型 (Progenitor Tex) | TCF-1(+), PD-1(中等表达) | 响应者： 是对 PD-1 抑制剂产生爆发性应答的主要群体，具备自我更新能力。 |
| 中间型 (Intermediate Tex) | CX3CR1(+), 具备较强杀伤潜力 | 代表了功能正在恢复或处于转化途中的细胞群。 |
| 终末型 (Terminally Tex) | CD101(+), TIM-3(+), PD-1(极高) | 不响应者： 处于功能衰竭的终点，由于表观遗传已固定，即使阻断 PD-1 也无法复苏。 |
治疗对策：如何对抗耗竭？
- 免疫检查点联合阻断： 联合使用 PD-1 抗体与 LAG-3 或 TIGIT 抗体，多通路协同以延缓 T 细胞滑向终末耗竭。
- 表观遗传干预： 使用 DNMT抑制剂 或组蛋白修饰调节剂，尝试打破耗竭细胞的稳定染色质构象，使其恢复“表型可塑性”。
- 下一代 CAR-T 改造： 敲除转录因子 TOX 或 NR4A，或过表达 c-Jun。这些工程化改造旨在使 T 细胞获得“耗竭抗性”，提高在实体瘤微环境中的浸润和持久力。
关键关联概念
- TOX： 驱动 T 细胞耗竭的表观遗传主控开关。
- TCF-1： 维持耗竭 T 细胞“干性”和免疫应答能力的关键蛋白。
- 免疫检查点： 耗竭细胞表面表达的负向调节受体群。
- 肿瘤微环境 (TME)： 诱导和维持 T 细胞耗竭状态的外部温床。
学术参考文献与权威点评
[1] Wherry EJ. (2011). T cell exhaustion. Nature Immunology.
[学术点评]：该文是耗竭研究的基石，系统性地将耗竭 T 细胞定义为一种不同于效应 T 细胞和记忆 T 细胞的独立谱系。
[2] Scott AC, et al. (2019). TOX is a critical regulator of T cell exhaustion. Nature.
[学术点评]：里程碑式发现。该研究确立了 TOX 蛋白在开启和维持耗竭相关表观遗传程序中的决定性地位。
[3] Huang AC, et al. (2017). T-cell invigoration to tumour burden ratio predicts clinical response to PD-1 blockade. Nature.
[学术点评]：临床转化视角。提出了 T 细胞复苏强度与肿瘤负荷的比值是预测 PD-1 抑制剂疗效的重要指标。