TNF-alpha
TNF-alpha（Tumor Necrosis Factor alpha，肿瘤坏死因子-α）是一种主要由活化的巨噬细胞和 T 细胞产生的多效性促炎细胞因子。它是急性期炎症反应的“总开关”，能够激活NF-kB信号通路，诱导发热、炎症细胞聚集及组织损伤。在细胞治疗领域，TNF-alpha 扮演着复杂的角色：它既是导致GvHD和CRS（细胞因子释放综合征）的核心介质，又是MSC（间充质干细胞）发挥免疫调节功能所必需的“赋能”信号之一（常与 IFN-gamma 协同作用）。
[Image of TNF-alpha signaling pathway]
信号转导：生存还是死亡？
TNF-alpha 结合受体后的细胞命运取决于受体类型及胞内信号蛋白的招募，这种“双刃剑”效应是其生物学的核心：
- TNFR1 通路（死亡信号）： TNFR1 含有一个胞内“死亡结构域”（Death Domain）。当 TNF 结合后，可招募 FADD 和 Caspase-8，直接触发细胞凋亡（Apoptosis）或坏死性凋亡（Necroptosis）。这是其杀伤肿瘤细胞的主要机制。
- NF-kB 通路（生存与炎症）： 更常见的是，TNF 激活 IKK 复合物，导致 NF-kB 核转位。这将启动大量促炎因子（如 IL-1, IL-6）和抗凋亡蛋白的转录，导致炎症级联反应和细胞存活。
TNF-alpha 在 MSC 治疗中的协同作用
在 MSC 疗法中，TNF-alpha 是仅次于 IFN-gamma 的第二大“赋能”因子，两者缺一不可：
- 增强归巢： TNF-alpha 强烈上调 MSC 表面的黏附分子（如 ICAM-1, VCAM-1）。这使得 MSC 能够紧密结合并停留在炎症部位，与 T 细胞形成“免疫突触”。
- 协同抑炎： 虽然单独的 TNF-alpha 是促炎的，但当它与 IFN-gamma 同时存在时，会协同放大 MSC 的 IDO 和 PGE2 分泌量，从而将微环境从“助燃”逆转为“灭火”。
- GvHD 模型： 在 GvHD 患者体内，高浓度的 TNF-alpha 往往预示着严重的组织损伤（如肠黏膜脱落），此时输注 MSC 可以利用这一高炎环境迅速激活，发挥“灭火队”作用。
关键炎症因子对比：TNF-α vs IFN-γ
| 特征维度 | TNF-alpha | IFN-gamma |
|---|---|---|
| 主要功能 | 诱导休克、组织坏死、发热 | 抗病毒、上调 MHC、巨噬细胞活化 |
| 对 MSC 作用 | 增强黏附 (ICAM-1)，招募 T 细胞 | 核心赋能 (IDO/HLA-II)，诱导抑炎 |
| 致病性 (过量) | 恶液质 (Cachexia)、败血症休克 | 自身免疫病、巨噬细胞活化综合征 |
| 靶向药物 | Infliximab (类风湿/克罗恩) | Emapalumab (原发性HLH) |
参考文献与学术点评
[1] Carswell E A, et al. (1975). An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. PNAS.
[学术点评]：历史性文献，首次发现并命名了“肿瘤坏死因子”，开启了细胞因子生物学的黄金时代。
[2] Aggarwal B B. (2003). Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：权威综述，详细解析了 TNFR1/2 下游复杂的信号网络，解释了为何同一分子能引起细胞生与死的截然相反结局。
[3] Tracey K J, et al. (1987). Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia. Nature.
[学术点评]：证明了 TNF 是感染性休克的核心介质，奠定了抗 TNF 抗体疗法在炎症性疾病中的理论基础。