TKI
TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是一类通过抑制酪氨酸激酶活性来阻断信号传导的小分子靶向药物。它们通常通过与 ATP 竞争激酶催化结构域上的结合位点，阻止蛋白质底物的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成及转移。自 2001 年首个 TKI 伊马替尼获批以来，该类药物已彻底改变了 CML、NSCLC 和 肾细胞癌 等多种癌症的治疗范式。2025 年的研发前沿已从传统 ATP 竞争型抑制剂扩展至 阿昔替尼 等变构抑制剂（STAMP）以及针对复杂耐药突变的第四代激酶抑制剂。
药理机制：信号级联的分子阀门
TKI 通过高度特异性的分子识别，干预细胞内的磷酸化级联反应：
- ATP 结合口袋阻断： 酪氨酸激酶发挥作用需要 ATP 提供磷酸基团。大多数 TKI（如 I/II 型抑制剂）直接占据 ATP 结合口袋，由于 TKI 与激酶的亲和力远高于 ATP，从而有效地“掐断”了能量供给。
- 构象锁定： II 型抑制剂能识别并结合处于“失活构象（DFG-out）”的激酶，将其锁定在不活跃状态，这种机制通常具有更高的选择性。
- 变构抑制 (STAMP)： 2025 年的明星机制。以 阿昔替尼 为代表，它不与 ATP 竞争，而是结合在激酶远端的特异性口袋（如肉豆蔻酰口袋），诱导激酶整体构象发生功能性失活，有效规避了 ATP 口袋内的耐药突变。
- 下游阻断效应： 通过抑制激酶活性，TKI 阻断了 RAS-MAPK、PI3K-AKT 和 JAK-STAT 等关键致癌通路。
临床景观：核心靶点与跨癌种应用
| 主要靶点 | 代表药物 | 2025 年临床应用重点 |
|---|---|---|
| EGFR | 奥希替尼、阿美替尼 | NSCLC 一线基石。关注第四代抑制剂针对 C797S 的疗效。 |
| BCR-ABL1 | 伊马替尼、达沙替尼、阿昔替尼 | CML 管理标准。通过深度分子学缓解追求 TFR。 |
| BTK | 泽布替尼、奥布替尼 | CLL 及多种 B 细胞淋巴瘤的首选方案。 |
| FLT3 | 吉瑞替尼、喹扎替尼 | 针对 AML 伴 FLT3-ITD 患者，可显著提高移植前缓解率。 |
治疗策略：耐药管理与全程监测
- 守门人突变监测： 如 BCR-ABL1 中的 T315I 或 EGFR 中的 T790M。2025 年共识强调在出现生化复发迹象时立即启动 NGS 耐药基因谱分析。
- 剂量动态调整： 部分 TKI（如普纳替尼）具有显著的血管风险。建议根据 MRD 缓解深度或血药浓度监测进行减量维持。
- 联合用药趋势： 探索 TKI 与免疫检查点抑制剂（PD-1/L1）或 ADC 药物的联合，旨在通过多路径阻断彻底清除肿瘤干细胞。
- 不良反应监控： TKI 常见皮疹、腹泻及心脏毒性。建议在用药前进行基线心脏功能评估，并建立完善的医患随访系统。
关键关联概念
- BCR-ABL1： 血液肿瘤中 TKI 开发最成功的分子靶点。
- T315I： 导致多种一、二代 TKI 失效的恶名昭著的耐药位点。
- 阿昔替尼： 代表未来方向的新一代变构激酶抑制剂。
- MRD： 评估 TKI 治疗效果及决定停药时机的分子标准。
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 靶向治疗的奠基之作。该研究（IRIS）不仅证明了伊马替尼的卓越疗效，更验证了“癌基因成瘾”理论在人类临床中的真实性，彻底开启了 TKI 研发的黄金时代。
[2] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM / FLAURA Trial.
【学术点评】： 确立了三代 EGFR-TKI 在实体瘤一线治疗中的绝对地位。FLAURA 研究证明了高选择性抑制剂在延长 PFS 方面的优势，并展示了 TKI 在克服血脑屏障方面的巨大潜力。
[3] Réa D, et al. (2021). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after Two or More Tyrosine Kinase Inhibitors. The Lancet Oncology.
【学术点评】： 变构抑制机制的成功范例。ASCEMBL 研究展示了 TKI 研发如何通过寻找全新的分子结合口袋来规避传统的口袋耐药问题，为未来药物设计提供了全新模板。