TFR
TFR（无治疗缓解）是指慢性髓系白血病（CML）患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗并获得持续稳定的深度分子学缓解（DMR）后，在严密的分子学监测下停止治疗，且长期维持分子学不复发的状态。TFR 被认为是 CML 的“功能性治愈”。根据 2024-2025 年 ELN 和 NCCN 指南，约 40% - 50% 符合特定标准的患者在尝试停药后可成功维持 TFR。这一策略极大地改善了患者的生活质量，避免了长期服药的毒副作用及经济负担。
分子机制与免疫学背景
TFR 的成功并非意味着体内 BCR-ABL1 阳性细胞的彻底清除，而是机体免疫系统重新获得了对极少量白血病干细胞的控制力。
- 白血病干细胞 (LSC) 的休眠： 研究表明，即使在 TFR 成功的患者体内，利用高灵敏度检测仍能发现微量的 BCR-ABL1 转录本。停药成功的关键在于这些残余克隆处于非增殖性的休眠状态。
- 免疫监控重建： TFR 成功者通常表现出更强的 NK 细胞活性和效应 T 细胞功能。停药后，免疫系统能够有效“压制”残余的原始克隆，使其无法演变为显性的骨髓增殖。
- TKI 撤药综合征： 约 25% - 30% 的患者在停药后会出现肌肉骨骼疼痛。这通常是自限性的，可能与免疫环境的剧烈变化或肥大细胞的功能波动有关。
临床景观：TFR 尝试的入组准则
| 准则类别 | 2025 年最新量化标准 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 疾病状态 | 必须处于慢性期 (CP)；无 AP/BP 史。 | 排除具有极高克隆演化风险的患者。 |
| 治疗反应 | BCR-ABL1 ≤ 0.01% (MR4.0) 持续 ≥ 2 年。 | 确保肿瘤负荷已降至免疫系统可控的极低水平。 |
| 监测条件 | 具备 IS 标化的 RQ-PCR 检测能力；结果反馈 < 2 周。 | 安全核心： 确保能在分子复发早期立即发现。 |
治疗策略：停药后的“分子预警”方案
- 密集监测期 (第 1-6 个月)： 每月进行一次 BCR-ABL1 国际标准（IS）定量检测。大部分分子复发发生在停药后的前 6 个月内。
- 维持监测期 (第 6-12 个月)： 每 2 个月检测一次。若数值稳定，12 个月后可改为每 3 个月一次。
- 复治标准： 一旦监测到 BCR-ABL1 > 0.1%（失去 MMR），必须立即重新启动原 TKI 治疗。95% 以上的患者在恢复治疗后能迅速重新获得原有的缓解深度。
- 心理支持： 针对停药后的“复发焦虑”及撤药综合征进行专业辅导，防止患者因心理压力过大而自行违规复药。
关键关联概念
- CML： TFR 应用的唯一成熟血液肿瘤领域。
- MMR： 丢失 MMR 是 TFR 尝试失败、必须转入复治的红线。
- BCR-ABL1： 决定 TFR 成败的核心分子靶点。
- TKI： 诱导产生 TFR 先决条件（深度缓解）的基础药物。
- 功能性治愈： TFR 追求的最终临床目标。
学术参考文献与权威点评
[1] Saussele S, et al. (2018). Defining therapy-free remission for leukemia-free survival in patients with CML (EURO-SKI): a multicentre, non-randomised, trial. The Lancet Oncology.
【学术点评】： 历史上最大规模的停药研究。EURO-SKI 确立了 TKI 治疗时长（≥5年）和 DMR 持续时间（≥2年）是预测 TFR 成功的核心因子，为 2025 年的临床指南提供了最坚实的实证数据。
[2] Mahon FX, et al. (2010). Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the STIM study. Lancet Oncology.
【学术点评】： 开启 TFR 时代的“破冰”研究。STIM 试验首次向世界证明，在深度分子缓解后停用伊马替尼是安全的，且约 40% 的患者能维持长期无药生存，彻底改变了 CML 终身服药的教条。
[3] Hochhaus A, et al. (2020/2025 更新). European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia.
【学术点评】： TFR 的标准化操作手册。ELN 指南详述了停药后的密集监测频次及复治红线，强调了在缺乏标准化 PCR 检测条件的医疗机构严禁尝试 TFR，保障了患者的生命安全。