查看“LOXO-195”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[赛利替尼]]</strong>（<strong>[[Selitrectinib]]</strong>，研发代码 <strong>[[LOXO-195]]</strong> / <strong>[[BAY 2731954]]</strong>）是一种处于临床研究阶段的、高效且具有高度选择性的第二代 <strong>[[神经营养受体酪氨酸激酶]]</strong>（<strong>[[TRK]]</strong>）抑制剂。它专门设计用于克服第一代 <strong>[[TRK 抑制剂]]</strong>（如 <strong>[[拉罗替尼]]</strong> 或 <strong>[[恩曲替尼]]</strong>）在治疗 <strong>[[NTRK 基因融合]]</strong> 阳性 <strong>[[肿瘤]]</strong> 过程中产生的 <strong>[[获得性耐药]]</strong>（<strong>[[Acquired Resistance]]</strong>）。<strong>[[赛利替尼]]</strong> 能够有效针对由 <strong>[[激酶]]</strong> 结构域突变引起的抗药性，特别是顽固的 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>（<strong>[[Solvent Front Mutation]]</strong>），为多线治疗后的晚期 <strong>[[实体瘤]]</strong> 患者提供了关键的挽救性 <strong>[[靶向治疗]]</strong> 方案。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">赛利替尼</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[Selitrectinib]] ([[LOXO-195]]) · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[TKI]] Structure Icon</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">第二代 [[TRK 抑制剂]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[TrkA]] / [[TrkB]] / [[TrkC]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">2097132-94-8</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C23H21F2N7O2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">465.46 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Loxo Oncology]] / [[拜耳]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床阶段</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">[[Phase 1/2]] (临床试验中)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：针对耐药结构的分子重塑</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[赛利替尼]]</strong> 采用了独特的药物化学设计，旨在解决第一代 <strong>[[TRK 抑制剂]]</strong> 在结合界面上遭遇的阻碍：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>解决溶剂前沿位阻：</strong> 当 <strong>[[TrkA]]</strong> 发生 <strong>[[G595R]]</strong> 或 <strong>[[TrkC]]</strong> 发生 <strong>[[G623R]]</strong> 突变时，巨大的 <strong>[[精氨酸]]</strong> 侧链会阻碍 <strong>[[拉罗替尼]]</strong> 的进入。<strong>[[赛利替尼]]</strong> 通过更紧凑的 <strong>[[大环]]</strong> 结构设计，能够避开这些突变产生的 <strong>[[空间位阻]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>增强结合力：</strong> 即使在激酶 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong> 构象发生改变的情况下，<strong>[[赛利替尼]]</strong> 仍能与 <strong>[[TRK 激酶]]</strong> 结构域保持极高的亲和力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广泛的突变覆盖：</strong> 除 <strong>[[溶剂前沿]]</strong> 外，它对 <strong>[[x-dfg突变]]</strong>（如 <strong>[[NTRK1 G667C]]</strong>）和某些 <strong>[[看门人突变]]</strong> 也表现出强效的生化抑制作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：针对 NTRK 耐药突变的敏感性</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">耐药突变位点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">一代抑制剂 (英文名)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">赛利替尼效应 (Selitrectinib)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NTRK1 G595R]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>高度耐药</strong> ([[Larotrectinib]])</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>敏感/强效抑制</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NTRK3 G623R]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>高度耐药</strong> ([[Larotrectinib]])</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>敏感/强效抑制</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NTRK1 F589L]] (看门人)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中度耐药</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>有效覆盖</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：耐药后的序贯决策路径</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药基因型鉴定：</strong> 在 <strong>[[拉罗替尼]]</strong> 或 <strong>[[恩曲替尼]]</strong> 治疗进展后，应首选 <strong>[[二代测序]]</strong>（<strong>[[NGS]]</strong>）或 <strong>[[液体活检]]</strong> 明确具体的 <strong>[[激酶]]</strong> 域 <strong>[[突变]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对性序贯：</strong> 若检测到 <strong>[[G595R]]</strong> 或 <strong>[[G623R]]</strong> 等 <strong>[[溶剂前沿]]</strong> 突变，临床路径应考虑转向 <strong>[[赛利替尼]]</strong> 或其他二代 <strong>[[TRK 抑制剂]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 需警惕由于 <strong>[[TRK]]</strong> 在 <strong>[[神经系统]]</strong> 功能中的作用而产生的共济失调、头晕及 <strong>[[感觉减退]]</strong> 等 <strong>[[不良事件]]</strong>（<strong>[[AEs]]</strong>）。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[拉罗替尼]]</strong>（<strong>[[Larotrectinib]]</strong>）：第一代高选择性抑制剂，是 <strong>[[赛利替尼]]</strong> 治疗的主要耐药前序。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[溶剂前沿突变]]</strong>（<strong>[[Solvent Front]]</strong>）：指激酶口袋边缘的突变，是 <strong>[[TKI]]</strong> 治疗中最常见的抗药机制。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[瑞普替尼]]</strong>（<strong>[[Repotrectinib]]</strong>）：另一种具有竞争力的第二代抑制剂，同时具有 <strong>[[ROS1]]</strong> 和 <strong>[[ALK]]</strong> 活性。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[NTRK 基因融合]]</strong>：使用 <strong>[[TRK 抑制剂]]</strong> 类药物的唯一分子入组标准。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Drilon A, et al.</strong> <em>A Next-Generation TRK Inhibitor (LOXO-195) for Resistance Mutations.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. 2017;7(9):963-972.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究奠定了 <strong>[[赛利替尼]]</strong> 的生化基础，首次在临床前及早期患者中证实了其克服 <strong>[[TRK]]</strong> 溶剂前沿耐药的能力。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hyman DM, et al.</strong> <em>Larotrectinib and Selitrectinib: Efficacy and safety across TRK fusion-positive cancers.</em> <strong>[[The Journal of Clinical Oncology]]</strong> (<strong>[[JCO]]</strong>).<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：汇集临床数据显示，对于一代药物失败后的 <strong>[[NTRK]]</strong> 融合患者，<strong>[[赛利替尼]]</strong> 提供了极具意义的 <strong>[[缓解期]]</strong>。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            赛利替尼 ([[Selitrectinib]]) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子变异</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[NTRK1]] • [[NTRK2]] • [[NTRK3]] • [[G595R]] • [[G623R]] • [[G667C]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">前序/竞争药</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Larotrectinib]] • [[Entrectinib]] • [[Repotrectinib]] • [[Taletrectinib]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">生物学机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[激酶口袋结合]] • [[ATP竞争]] • [[信号通路阻断]] • [[大环结构]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>