Repotrectinib
Repotrectinib（瑞波替尼，商品名：Augtyro）是一种具有高穿透性的、新一代（二代/广谱）大环类酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其核心设计针对 ROS1 和 NTRK 基因融合家族，旨在克服前代药物（如克唑替尼、恩曲替尼、拉罗替尼）在治疗中出现的溶剂前沿突变（Solvent-front mutations）。截至 2026 年，Repotrectinib 已成为 ROS1 阳性非小细胞肺癌的一线标准疗法，并作为 NTRK 融合阳性肿瘤在产生耐药后的关键挽救方案。其独特的紧凑型大环结构使其能更深入地结合在激酶域的 ATP 结合位点，从而显著延长患者的无进展生存期。
分子机制：克服空间位阻的大环设计
Repotrectinib 的革新之处在于其紧凑的 大环结构（Macrocyclic architecture）。与线性的初代抑制剂不同，这种结构能够有效规避致癌激酶结构域中的突变。
- 对抗溶剂前沿突变： 在 2026 年的临床共识中，ROS1 阳性患者最常见的耐药机制是 G2032R 突变，NTRK 则是 G595R/G623R。这些突变会在激酶口袋边缘产生巨大的空间位阻，而 Repotrectinib 能够直接绕过位阻与靶点结合。
- 高效穿透血脑屏障（BBB）： 凭借较小的分子体积和低 P-gp 外排率，瑞波替尼在脑脊液中的药物浓度极高，使其对脑转移病灶具有深度且持久的控制作用。
- 多靶点覆盖： 除了主靶点 ROS1，它对 NTRK1/2/3 展现出亚纳摩尔级别的抑制效能，在临床上实现了一种药物应对多种泛癌种基因重排的局面。
临床数据：TRIDENT-1 关键研究总结
| 适应症人群 (2026 更新) | 客观缓解率 (ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| ROS1+ NSCLC (TKI 初始) | 79% - 82% | 确立了一线首选标准，PFS 显著优于恩曲替尼。 |
| ROS1+ NSCLC (TKI 耐药后) | 38% - 40% | 针对 G2032R 等抗药突变患者的唯一有效靶向药物。 |
| NTRK+ 泛癌种 (耐药挽救) | 48% - 55% | 克服第一代 NTRK 抑制剂的溶剂前沿抗性。 |
治疗策略与不良反应管理
- 一线前置化趋势： 鉴于其在预防脑转移和延缓耐药突变产生方面的优势，2026 年 NCCN 指南推荐 Repotrectinib 优先于一代 TKI 用于 ROS1+ 晚期肺癌。
- 神经毒性管理： 常见的副作用包括头晕（Dizziness）和味觉改变。头晕通常发生在用药初期，通过滴定给药（逐步增加剂量）可显著缓解。
- 精准序贯模式： 在 NTRK 融合患者中，建议在一代药物进展后立即进行液体活检（ctDNA NGS），若发现激酶域点突变，应迅速切换至 Repotrectinib。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer: Results from the TRIDENT-1 Trial. The New England Journal of Medicine. 2024;390(2):115-126.
[学术点评]：关键临床文献。证实了瑞波替尼在 ROS1 阳性肺癌中的强效缓解率，尤其是对 TKI 经治及脑转移患者的卓越疗效。
[2] Lin JJ, et al. (2023). Efficacy of Repotrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive Solid Tumors. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(16_suppl):3001.
[学术点评]：泛癌种数据支持。明确了瑞波替尼作为二代 NTRK 抑制剂的地位，为解决临床耐药瓶颈提供了有力数据支撑。
[3] Luo D, et al. (2025/2026 Update). New Era of Macrocyclic Kinase Inhibitors: Overcoming Resistance and Optimizing CNS Activity. Nature Reviews Drug Discovery. 2025;24(1):45-62.
[学术点评]：2026 年最新综述。深入剖析了大环分子动力学如何优化药物与激酶域的结合，将 Repotrectinib 作为该领域的成功案例进行重点论述。