NTRK2
NTRK2（Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase 2），编码蛋白为 TrkB（Tropomyosin receptor kinase B）。作为神经营养因子受体家族（Trk 家族）的一员，NTRK2 是脑源性神经营养因子 (BDNF) 和神经营养因子-4 (NT-4) 的高亲和力受体。在神经系统中，NTRK2/TrkB 信号通路对于神经元的存活、分化、突触可塑性（Synaptic Plasticity）以及长时程增强（LTP）至关重要，是学习和记忆的分子基础。在临床医学中，NTRK2 具有独特的“双重身份”：一方面，其染色体重排（NTRK2 融合）是跨越多种实体瘤的强效致癌驱动事件，也是“泛癌种”靶向药物的治疗靶点；另一方面，其生殖系功能缺失突变会导致罕见的严重早发性肥胖和发育迟缓，揭示了其在下丘脑食欲调节中的核心地位。
分子机制：BDNF 的信使与失巢凋亡抑制
TrkB 是神经营养因子受体中信号转导最为复杂和强大的成员，它将外部的营养信号转化为细胞的存活和适应指令。
- 配体结合与二聚化： 与 NTRK1/TrkA 主要结合 NGF 不同，TrkB 特异性结合 BDNF 和 NT-4。配体结合诱导受体同源二聚化，激活胞内酪氨酸激酶结构域，发生自磷酸化（如 Y515, Y816）。
- 三大下游通路：
- PI3K/AKT： 促进细胞存活，抑制细胞凋亡，并在癌症中赋予细胞抗失巢凋亡 (Anoikis resistance) 的能力，使其能在循环系统中存活并转移。
- RAS/MAPK： 促进神经元分化和突触生长。
- PLCγ-Ca2+： 调节突触可塑性和神经递质释放。 - NTRK2 融合机制： 在肿瘤中，NTRK2 基因断裂并与伴侣基因（如 ETV6, QKI, PAN3）融合。伴侣基因通常含有二聚化结构域，导致 TrkB 激酶结构域在无配体的情况下发生组成性激活（Constitutive Activation），驱动肿瘤无限增殖。
临床景观：泛癌种靶点与食欲中枢
NTRK2 的异常既可以是获得性的体细胞突变（癌症），也可以是遗传性的生殖系突变（肥胖症）。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| NTRK 融合阳性实体瘤 | 基因重排 (Fusion) | NTRK2 融合相对 NTRK1 和 NTRK3 较少见，但可见于胶质瘤（特别是儿童高级别胶质瘤）、甲状腺癌、肺癌和肉瘤等。此类肿瘤通常对 TRK 抑制剂有惊人的应答率（>75%），是“不限癌种”（Tumor-Agnostic）疗法的典范。 |
| 早发性严重肥胖 | 生殖系 LOF 突变 | NTRK2 是下丘脑能量平衡回路的关键。生殖系功能缺失突变导致患者缺乏饱腹感，表现为儿童期严重的贪食症（Hyperphagia）和病态肥胖，常伴有发育迟缓和学习障碍。 |
| 神经系统疾病 | 突变 / 表达异常 | NTRK2 突变与发育性癫痫性脑病（如婴儿痉挛症）有关。此外，BDNF-TrkB 信号的下调与抑郁症、阿尔茨海默病及亨廷顿舞蹈症的病理进程密切相关。 |
治疗策略：精准打击融合基因
针对 NTRK 基因融合的药物开发是精准肿瘤学的里程碑，实现了“异病同治”。
- 第一代 TRK 抑制剂：
Larotrectinib (拉罗替尼) 和 Entrectinib (恩曲替尼)。
*机制：高选择性 ATP 竞争性抑制剂，同时抑制 TrkA/B/C。对于携带 NTRK2 融合的肿瘤，无论组织来源如何，客观缓解率（ORR）极高且持久。Entrectinib 具有更好的入脑能力，适合脑转移或原发脑肿瘤患者。 - 第二代 TRK 抑制剂 (克服耐药)：
Selitrectinib (LOXO-195) 和 Repotrectinib。
*应用：用于治疗对一代药物产生获得性耐药突变（如溶剂前沿区突变 NTRK2 G623R）的患者。 - BDNF 拟似物 (Agonists)：
针对神经退行性疾病和肥胖，开发小分子 TrkB 激动剂（如 7,8-DHF 的衍生物）旨在恢复受损的神经保护信号或饱腹感信号，但目前多处于临床前阶段。
关键关联概念
- BDNF： NTRK2 的主要配体，脑内含量的“黄金标准”。
- NTRK 融合： 泛癌种分子标志物，治疗的指路明灯。
- 突触可塑性： 记忆形成的生理基础，依赖 TrkB 信号。
- Anoikis (失巢凋亡)： TrkB 激活帮助癌细胞逃避的一种死亡形式。
学术参考文献与权威点评
[1] Klein R, et al. (1991). The trkB tyrosine protein kinase is a receptor for brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3. Cell.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定 TrkB 为 BDNF 的功能性受体，奠定了神经营养因子信号转导领域的基石。
[2] Yeo GS, et al. (2004). A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay. Nature Neuroscience.
[学术点评]：遗传病突破。首次在人类中证实 NTRK2 突变导致严重的早发性肥胖，揭示了 BDNF-TrkB 信号在下丘脑食欲控制中的关键作用。
[3] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。汇总了 I/II 期临床数据，证明 Larotrectinib 在 NTRK 融合阳性肿瘤中具有高达 75% 的客观缓解率，确立了“不限癌种”治疗模式。
[4] Vaishnavi A, et al. (2015). Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nature Medicine.
[学术点评]：虽然标题侧重 NTRK1，但该研究确立了通过 NGS 筛查 NTRK 家族融合的方法学，并阐明了其致癌机制和药物敏感性。
[5] Douma, S., et al. (2004). Suppression of anoikis and induction of metastasis by the neurotrophic receptor TrkB. Nature.
[学术点评]：转移机制。通过功能性筛选发现 TrkB 是抑制失巢凋亡的关键基因，解释了为何 TrkB 过表达能赋予上皮来源癌细胞极强的转移能力。