查看“Alvespimycin”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[阿尔vespimycin]]</strong>（<strong>[[Alvespimycin]]</strong>），化学名称为 <strong>[[17-DMAG]]</strong>（17-二甲氨基乙胺基-17-去甲氧基格尔德霉素），是由 <strong>[[百时美施贵宝]]</strong>（BMS）与美国 <strong>[[国家癌症研究所]]</strong>（NCI）共同开发的一种强效 <strong>[[Hsp90 抑制剂]]</strong>。作为 <strong>[[坦螺旋霉素]]</strong>（17-AAG）的半合成类似物，<strong>[[阿尔vespimycin]]</strong> 显著改善了水溶性和药代动力学特性。它通过竞争性结合 <strong>[[Hsp90]]</strong> 的 ATP 结合口袋，导致多种致癌客户蛋白（如 HER2、Akt、c-Kit 及 Bcr-Abl）失稳并降解。尽管在多项针对实体瘤及 <strong>[[急性髓系白血病]]</strong>（AML）的临床试验中展现了广谱抗肿瘤活性，但其临床开发受限于剂量相关的毒性反应。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">阿尔vespimycin (17-DMAG)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Alvespimycin · Hsp90 抑制剂 · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Chemical Structure: Geldanamycin Derivative</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：<strong>[[Hsp90]]</strong></div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3320 (<strong>[[HSP90AA1]]</strong>)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[UniProt]]</strong></th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P07900</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">516.5 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分类</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">苯醌安沙霉素类</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">静脉 (IV) / 口服</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发公司</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[百时美施贵宝]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究分期</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #f59e0b;">临床 II 期</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：客户蛋白的蛋白酶体降解</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[阿尔vespimycin]]</strong> 的药理活性源于其对 <strong>[[热休克蛋白 90]]</strong> 分子伴侣功能的干扰。这种机制能够同时针对多种癌症通路：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">靶向 ATP 结合域：阿尔vespimycin 以高亲和力结合在 Hsp90 N-末端的 ATP 结合位点。这阻止了 Hsp90 从开放构象向封闭构象的转换，从而中断了分子伴侣循环。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">泛素-蛋白酶体路径：当 Hsp90 被抑制时，其依赖性 <strong>[[客户蛋白]]</strong>（如 <strong>[[HER2]]</strong>、<strong>[[AKT]]</strong>、突变型 <strong>[[p53]]</strong> 及 <strong>[[C-Raf]]</strong>）无法正确折叠。这些不稳定的蛋白被 <strong>[[E3 泛素连接酶]]</strong> 识别并标记，最终被 <strong>[[蛋白酶体]]</strong> 降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">多信号通路抑制：由于 Hsp90 调节着涉及肿瘤增殖、存活、血管生成及转移的多种蛋白质，<strong>[[阿尔vespimycin]]</strong> 的抑制作用可产生系统性的抗肿瘤效应，具有克服单靶点耐药的潜力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床研究矩阵：疗效与挑战分析</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究重点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键发现/毒性</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[实体瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">每周给药方案。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到 <strong>[[Akt]]</strong> 和 <strong>[[Erk]]</strong> 水平下降；常见 <strong>[[腹泻]]</strong> 和疲劳。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[血液肿瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对复发性 <strong>[[白血病]]</strong>。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在部分 AML 患者中诱导了原始细胞减少，但出现 <strong>[[肝毒性]]</strong> 限制。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[联合治疗]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[曲妥珠单抗]]</strong>。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在通过降解 HER2 克服 <strong>[[曲妥珠单抗耐药]]</strong>。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单一抑制向系统联合转化</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[阿尔vespimycin]]</strong> 的开发路径反映了 Hsp90 抑制剂领域从早期广谱抑制向精准联合的策略转变：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">克服旁路耐药：其最大的临床价值在于当肿瘤对一线靶向药物（如 <strong>[[TKI]]</strong>）产生耐药时，通过降解代偿性信号蛋白重新恢复敏感性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">毒性风险分层：由于阿尔vespimycin 可能引起 <strong>[[QT间期延长]]</strong>、眼科毒性（视网膜损害）及严重胃肠道反应，治疗期间需严密监测心电图及视力变化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">药效动力学标志物：临床试验常利用外周血单核细胞中 <strong>[[Hsp70]]</strong> 的诱导表达作为靶点被成功抑制的替代标志物（Pharmacodynamic biomarker）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[热休克蛋白 90]]</strong>（Hsp90）：维持肿瘤细胞蛋白稳态的关键分子伴侣。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[坦螺旋霉素]]</strong>（17-AAG）：第一代进入临床试验的 Hsp90 抑制剂，阿尔vespimycin 的母本药物。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[格尔德霉素]]</strong>：天然抗生素，因严重的 <strong>[[肝毒性]]</strong> 无法直接用于临床，是该类药物的来源。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[蛋白质降解疗法]]</strong>：一种不直接抑制蛋白活性而是促使其物理消失的治疗模式。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kummar S, et al. (2010).</strong> <em>Phase I study of alvespimycin (17-DMAG) administered intravenously twice weekly to patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Investigational New Drugs]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究确立了阿尔vespimycin 在实体瘤中的剂量耐受上限，并观察到了初步的分子通路抑制证据。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Pacey S, et al. (2011).</strong> <em>Phase I Study of Alvespimycin (17-DMAG) Delivered Intravenously in Patients with Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了该药物的药代动力学优势及其在克服耐药性方面的科学挑战。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            阿尔vespimycin (17-DMAG) 研究生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Hsp90]]</strong>•<strong>[[HER2]]</strong>•<strong>[[AKT]]</strong>•<strong>[[Bcr-Abl]]</strong>•<strong>[[EGFR]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类/竞品</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Ganetespib]]</strong>•<strong>[[Luminespib]]</strong>•<strong>[[Onalespib]]</strong>•<strong>[[Tanespimycin]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[百时美施贵宝]]</strong>•<strong>[[NCI]]</strong>•<strong>[[FDA]]</strong>•<strong>[[ASCO]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿方向</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[联合 PARP 抑制剂]]</strong>•<strong>[[克服 EGFR 耐药研究]]</strong>•<strong>[[Hsp90-ADC 药物研究]]</strong>•<strong>[[脑胶质瘤入脑渗透性研究]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>