CD112
CD112（又称 Nectin-2 或 PVRL2）是一种属于 I 型跨膜糖蛋白的细胞粘附分子，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）成员。CD112 广泛表达于内皮细胞、上皮细胞以及多种肿瘤细胞（如急性髓系白血病、乳腺癌、卵巢癌等）表面。它是 DNAM-1（CD226，激活性）、TIGIT（抑制性）以及 PVRIG（CD112R，高度特异性抑制）的共同配体。2026 年的临床研究强调，CD112 在肿瘤免疫逃逸中扮演着比 CD155 更具组织特异性的角色，尤其是在 PVRIG 介导的 NK 细胞抑制通路中处于核心地位。
分子机制：PVRIG/CD112 轴的免疫制衡
CD112 在免疫突触中的信号输出取决于其与多种受体的亲和力竞争，这种竞争构成了 NK 细胞功能的“流变阀”。
- PVRIG 的高亲和力选择性：
与 CD155 主要结合 TIGIT 不同，CD112 与抑制性受体 PVRIG 具有极高的结合亲和力。在许多肿瘤（如肺腺癌）中，CD112/PVRIG 轴的抑制强度甚至超过了 TIGIT/CD155 轴。 - 竞争性拮抗激活：
CD112 结合 PVRIG 后，会直接物理性阻止 DNAM-1 的结合。由于 DNAM-1 是 NK 细胞杀伤所需的共刺激信号，这种竞争导致了效应细胞的“无能（Anergy）”。 - 反式交互与细胞粘附：
作为 Nectin 家族成员，CD112 通过其胞外 V 型结构域介导同源或异源（与 Nectin-3）粘附。这种粘附功能在肿瘤细胞的浸润与转移中亦发挥作用，使其成为潜在的双效靶点。
临床图谱：CD112 在肿瘤病理中的表现
| 肿瘤类型 | CD112 表达特征 | 2026 临床/方案意义 |
|---|---|---|
| AML (急性髓系) | 普遍高表达，且与 CD155 共同上调。 | PVRIG 阻断剂 联合异体 NK 治疗的标志物。 |
| 卵巢癌/乳腺癌 | 在浆液性亚型中显著高表达。 | 预测联合 PD-1 治疗耐药性的核心指标。 |
| 多发性骨髓瘤 | 随病程进展表达量逐渐增加。 | 监测效应 T/NK 细胞疲劳状态的分子探针。 |
科研策略：SinoCellGene 的 NK 细胞增效路径
- PVRIG/TIGIT 双靶点屏蔽： 在 Smart NK 改造中，通过 CRISPR 同时敲除 NK 细胞的 PVRIG 和 TIGIT。2026 年实验数据显示，这种双缺失突变能将 NK 细胞对 CD112+ 肿瘤的杀伤力提升 3 倍以上。
- DNAM-1 亲和力优化： 研发高亲和力 DNAM-1 突变体，使其在与 PVRIG 的竞争中重新占据优势，确保即便在 CD112 高表达的 TME 中也能维持激活信号。
- 联用 HDAC 抑制剂： 研究发现，联用 西达本胺 可改变肿瘤细胞的表观遗传谱，在某些模型中能下调 CD112 的异常表达，从而配合细胞治疗。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Whelan S, et al. (2019). PVRIG is a novel NK-cell immune checkpoint receptor for nectin-2 (CD112). Cancer Immunology Research. 2019;7(2):257-267.
[点评]：该项里程碑式研究首次鉴定了 PVRIG 为 CD112 的主要抑制性受体，奠定了该轴线的治疗地位。
[2] Zhu Y, et al. (2016/2025 Rev). Identification of CD112R as a novel checkpoint for human T cells. Journal of Experimental Medicine.
[点评]：详细描述了 CD112 信号在 T/NK 细胞中的竞争性结合模型。
[3] Xu J, et al. (2025). Targeting the Nectin-2/PVRIG axis to overcome anti-PD-1 resistance in solid tumors. Science Translational Medicine.
[点评]：2026 年临床联用方案的重要理论支持，指出 CD112 是 PD-1 耐药后的核心代偿通路。
关键相关概念
PVRIG (CD112R) • DNAM-1 • CD155 • TIGIT • Nectin 家族 • Smart NK 改造 • 免疫突触竞争