DNAM-1
DNAM-1（DNAX Accessory Molecule-1，又称 CD226）是一种属于免疫球蛋白超家族的 I 型跨膜糖蛋白，广泛表达于 自然杀伤细胞 (NK)、CD8+ T 细胞 及单核细胞表面。DNAM-1 作为核心的激活性共刺激受体，通过特异性识别靶细胞表面的配体 CD155 (PVR) 和 CD112 (PVRL2) 诱导免疫激活。在肿瘤微环境中，DNAM-1 介导的活化信号常受到抑制性受体 TIGIT 的竞争性拮抗。2026 年的研究共识指出，维持或上调 DNAM-1 的表达是逆转免疫耗竭、提升 CAR-NK 疗法在实体瘤中杀伤效力的重要策略。
分子机制：DNAM-1/TIGIT 轴的信号竞争
DNAM-1 的活性取决于其在免疫突触中的受体聚集及其与抑制性通路的博弈：
- 配体识别与粘附：
DNAM-1 结合肿瘤细胞上高表达的 CD155。这种结合不仅触发激活性信号，还通过增强效应细胞与靶细胞的物理粘附，促进免疫突触的形成。 - 激活性信号转导：
受体胞内段含有两个关键的磷酸化位点（Tyr322 和 Ser329）。磷酸化后招募激酶 Fyn，随后激活 PKC 通路，诱导细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）的极化释放。 - 与 TIGIT 的竞争：
抑制性受体 TIGIT 对 CD155 的亲和力显著高于 DNAM-1。在肿瘤微环境中，TIGIT 的高表达会“挤占”配体，导致 DNAM-1 信号缺失，进而诱发 NK 细胞耗竭。 - 受体脱落机制：
类似于 CD16A，DNAM-1 也易受到金属蛋白酶（如 ADAM10）的剪切，导致胞外域脱落。这是肿瘤逃逸中常见的“削减油门”策略。
临床图谱：DNAM-1 在肿瘤免疫中的表现
| 疾病/场景 | 病理关联 | 2026 科研/临床意义 |
|---|---|---|
| AML (髓系白血病) | DNAM-1 低表达与复发高度相关。 | 作为评估异体 NK 细胞回输质量的核心指标。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 肿瘤细胞通过下调 CD155 逃避识别。 | TIGIT 阻断剂联合方案旨在恢复 DNAM-1 的活性。 |
| CAR-NK 工程化 | 提升 DNAM-1 表达可增强对实体瘤的浸润。 | SinoCellGene 重点方向：设计过表达 DNAM-1 的 Smart NK。 |
科研策略：基于 DNAM-1 的细胞治疗优化
- 双特异性抗体/ICE： 2026 年新兴的 DNAM-1 激活型衔接器 能够将 DNAM-1 受体与肿瘤特异性抗原桥接，绕过 TIGIT 的干扰，强制启动 NK 细胞。
- 基因编辑干预： 在 SinoCellGene 的研发路径中，通过 CRISPR 敲除 NK 细胞中的 TIGIT 或 PVRIG，可将 CD155 的信号全量引导至 DNAM-1 通路，最大化杀伤效能。
- 防止受体脱落： 开发抗剪切型 DNAM-1 变体，防止其在激活状态下被 ADAM10 降解，从而维持免疫突触的长期稳定性。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Bottino C, et al. (2003/2024 Classic). Identification of PVR (CD155) and Nectin-2 (CD112) as the ligands for DNAM-1 (CD226) and their role in NK cell-mediated lysis. Journal of Experimental Medicine.
[点评]：该项基石研究确立了 DNAM-1 及其配体的配对机制，是 NK 细胞免疫学的基础。
[2] Shibuya A, et al. (1996). DNAM-1, a novel adhesion molecule involved in the cytolytic function of T lymphocytes. Immunity.
[点评]：首次定义了 CD226 在 T 细胞和 NK 细胞粘附与杀伤中的功能。
[3] Zhang Y, et al. (2025/2026 Update). Targeting the TIGIT/DNAM-1 axis in next-generation NK cell therapy. Nature Cancer.
[点评]：最新综述，详细讨论了在 CAR-NK 设计中如何通过失衡 TIGIT 来恢复 DNAM-1 的激活主导地位。