免疫无反应
免疫无反应（Immune Anergy）是指淋巴细胞（尤其是 T 细胞）在识别特定抗原后，进入的一种持久的功能性不应答状态。这种状态的主要特征是细胞在受到抗原再次刺激时，无法产生有效的增殖和细胞因子分泌。Anergy 通常源于免疫激活过程中“第二信号”（共刺激信号）的缺失，是外周免疫耐受（Peripheral Tolerance）的核心保障机制。在病理条件下，肿瘤细胞常利用此机制诱导浸润 T 细胞失能，从而逃避免疫监视。
诱导机制：双信号模型的失衡
免疫无反应的发生遵循经典的“双信号模型”。当 T 细胞仅接收到抗原第一信号而缺乏第二信号时，细胞内部会发生重大的转录程序重构：
- NFAT 与 AP-1 的平衡失调： 只有第一信号时，钙离子通路激活转录因子 NFAT，但由于缺乏 CD28 信号，AP-1（Fos/Jun）无法被激活。单独的 NFAT 入核会诱导“无反应基因”的表达，而非 IL-2。
- E3 泛素连接酶的募集： 无反应细胞内会高表达 E3 泛素连接酶（如 Cbl-b、GRAIL 和 Itch）。这些酶会降解 TCR 信号通路中的关键蛋白，导致信号转导物理中断。
- 表观遗传锁定： 长期处于 Anergy 状态的细胞，其 IL-2 启动子区域会发生组蛋白去乙酰化，使得该基因处于封闭状态，即使后续给予补足信号也难以迅速逆转。
T 细胞抑制状态对比：Anergy vs Exhaustion
| 特征项目 | 免疫无反应 (Anergy) | 免疫耗竭 (Exhaustion) |
|---|---|---|
| 诱导原因 | 缺乏共刺激 (信号 2) | 抗原持续刺激 (如肿瘤、慢性病毒) |
| 主要发生地 | 淋巴器官 (启动期) | 外周组织/肿瘤局部 (效应期) |
| 表面标志物 | Cbl-b 高表达，PD-1 低 | PD-1, TIM-3, LAG-3 高表达 |
| IL-2 分泌 | 完全丧失且难以补足 | 逐渐降低，可部分恢复 |
在肿瘤治疗中的临床干预
肿瘤逃逸常通过诱导 Anergy 来实现。为了逆转这一状态，现代免疫疗法采取了多种策略：
- 补足第二信号： 使用 CD40 激动剂 或 TLR 激动剂 激活 树突状细胞，迫使其高表达 CD80/86，从而防止初始 T 细胞进入无反应状态。
- 细胞因子增援： 通过 IL-2 激动剂 尝试直接通过旁路信号激活失能 T 细胞，尽管这在 Anergy 细胞中难度极大。
- 过继细胞工程： CAR-T 细胞的设计核心即是将 CD28 或 4-1BB 信号域整合，以绕过对外部共刺激分子的依赖。
参考文献与学术点评
[1] Schwartz R H. (2003). T cell anergy. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：该领域最权威的综述，系统定义了 T 细胞无反应的分子逻辑及在免疫调节中的中心地位。
[2] Jenkins M K, et al. (1987). Antigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness. J Exp Med.
[学术点评]：经典研究，首次在实验中证明了缺乏共刺激信号会导致抗原特异性 T 细胞进入失能状态。
[3] Mueller D L. (2010). Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详尽解析了 Anergy 作为外周耐受机制如何与调节性 T 细胞协同工作，防止自身免疫损伤。