CD40 激动剂
CD40 激动剂（CD40 Agonists）是一类模拟 CD40 配体（CD40L/CD154）功能的单克隆抗体或重组蛋白。CD40 属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，主要表达于树突状细胞（DC）、B 细胞和巨噬细胞等抗原提呈细胞（APC）表面。CD40 激动剂通过激活该受体，能够为免疫系统提供“杀伤许可（License to Kill）”，促使 DC 细胞成熟并启动强烈的 T 细胞免疫应答，同时重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞表型，是当前免疫联合疗法中极具潜力的“免疫增压器”。
分子机制：“杀伤许可”的授权
CD40 激动剂通过模拟辅助性 T 细胞（Th 细胞）表面的 CD40L 信号，诱导一系列免疫级联反应：
- DC 细胞的“授权”： 激动剂与 DC 细胞表面的 CD40 结合，诱导其表达高水平的 MHC 分子和共刺激因子（如 CD80/CD86）。这种“授权”作用使 DC 细胞能够将肿瘤抗原有效地提呈给原始 CD8+ T 细胞。
- 细胞因子风暴： 激活后的 APC 释放大量的促炎细胞因子（如 IL-12、TNF-alpha），这些因子能够直接增强 NK 细胞和效应 T 细胞的增殖与杀伤活性。
- 巨噬细胞重塑： 在肿瘤微环境中，CD40 信号可以将抑制性的 M2 型巨噬细胞重编程为促炎的 M1 型表型，从而直接降解肿瘤间质基质，打破肿瘤的物理屏障。
- B 细胞活化： 促进 B 细胞的增殖及抗体类别转换，增强体液免疫反应。
临床代表药物对比
| 药物名称 | 抗体亚型/特征 | 开发状态与应用 |
|---|---|---|
| Sotigalimab (APX005M) | IgG1, 优化的 Fc 段结合 | 联合化疗或 PD-1 用于胰腺癌及黑色素瘤。 |
| Selicrelumab (CP-870,893) | IgG2, 极强的激动活性 | 早期研究中显示出显著的单药活性，但毒性相对较高。 |
| Mitazalimab (ADC-1013) | IgG1, 靶向 CD40 全人源抗体 | 专注于胰腺癌等“冷”肿瘤的二线治疗。 |
开发挑战与毒性管理
尽管 CD40 激动剂具有极强的免疫激活潜力，但其临床应用受限于狭窄的治疗窗口：
- 细胞因子释放综合征 (CRS)： 强烈的免疫激活可能导致全身性细胞因子水平过高，引发发热、低血压甚至器官衰竭。
- 肝毒性： CD40 在肝窦内皮细胞中有表达，激动剂常引起暂时性的转氨酶升高，限制了给药剂量。
- Fc 受体依赖性： 许多 CD40 激动剂的活性依赖于与 Fc gamma RIIB 的结合。如何设计既有强激动效能又具备低毒性的 Fc 工程化抗体是当前的研究难点。
参考文献与学术点评
[1] Beatty G L, et al. (2011). CD40 agonists alter tumor stroma and show antitumoral activity in pancreatic cancer. Science.
[学术点评]：该文献首次证明了 CD40 激动剂在临床上可以通过重塑肿瘤间质发挥抗癌作用，而不仅仅是通过 T 细胞激活。
[2] Vonderheide R H. (2020). The Immune Revolution: A Case for Priming, Not Just Checkpoint. Cancer Cell.
[学术点评]：权威论述了免疫治疗不应只局限于解除抑制（PD-1），更应通过 CD40 等分子主动“点火”启动免疫应答。
[3] Bajor D L, et al. (2018). Immune activation and a 9-year ongoing complete remission following CD40 antibody therapy. Cancer Immunology Research.
[学术点评]：报告了 CD40 激动剂治疗后的长期获益案例，证实了其诱导持久免疫记忆的可能性。