TLR 激动剂
TLR 激动剂（Toll-like Receptor Agonists）是一类能够特异性结合并激活 Toll 样受体（TLRs）的天然或合成化合物。Toll 样受体是免疫系统中最重要的一类模式识别受体（PRRs），负责识别病原体相关分子模式（PAMPs）。TLR 激动剂通过模拟病原体信号，激活树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞，进而启动先天免疫反应并增强特异性获得性免疫。目前，TLR 激动剂已被广泛应用于新型高效疫苗佐剂的开发、抗病毒治疗以及肿瘤免疫联合疗法。
信号转导机制：免疫级联的起点
TLR 激动剂通过结合受体的胞外富含亮氨酸重复序列（LRR），诱导受体二聚化，并启动下游信号传导：
- 识别与对接： 根据激动剂性质的不同，识别过程发生于细胞表面（如细菌脂多糖结合 TLR4）或内吞体内（如病毒核酸结合 TLR3/7/9）。
- 接头蛋白募集： 活化的受体募集 MyD88（除 TLR3 外的所有 TLR 共有）或 TRIF（TLR3/4 共有）接头蛋白，启动信号放大。
- 转录因子激活： 信号最终激活 NF-kappaB、IRF3 和 IRF7 等转录因子，诱导促炎细胞因子（如 TNF-alpha、IL-12）和 I 型干扰素（IFN-I）的大量产生。
- 抗原提呈增强： 激动剂诱导 树突状细胞 成熟，上调 MHC 分子和共刺激分子（CD80/86）的表达，从而有效地将信号传递给 T 细胞。
常见 TLR 激动剂分类及应用对比
| 受体靶点 | 常用激动剂 | 主要临床应用/状态 |
|---|---|---|
| TLR3 | Poly(I:C) 及其衍生物 | 强效诱导干扰素，多用于肿瘤疫苗及原位疫苗研究。 |
| TLR4 | MPLA (单磷酰脂质 A) | 批准应用：作为 AS04 佐剂组分用于 HPV 疫苗及带状疱疹疫苗。 |
| TLR7/8 | Imiquimod (咪喹莫特) | 批准应用：外用乳膏治疗皮肤基底细胞癌及尖锐湿疣。 |
| TLR9 | CpG ODN (寡脱氧核苷酸) | 批准应用：作为 Heplisav-B 乙肝疫苗的佐剂；肿瘤内注射临床试验中。 |
临床潜力与转化挑战
虽然 TLR 激动剂在激活免疫应答方面具有巨大潜力，但在临床转化中仍面临精准调控的挑战：
- 全身性炎症因子风暴： 系统性给药（如静脉注射）易引起类似于脓毒症的过激炎症反应。目前的研发重点转向局部给药（肿瘤内或皮下）或偶联技术。
- 免疫耐受（Tolerance）： 持续的 TLR 刺激可能诱导细胞产生负反馈机制（如上调 SOCS 蛋白），导致免疫细胞对再次刺激不敏感。
- 协同作用： 趋势是将 TLR 激动剂与 PD-1 检查点抑制剂或 ADC 药物联合，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，以突破单药治疗的响应瓶颈。
参考文献与学术点评
[1] Medzhitov R, et al. (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature.
[学术点评]：该文献是 TLR 领域的奠基之作，首次证明了人类 Toll 同源物能够启动获得性免疫反应。
[2] Iwasaki A, et al. (2015). Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详尽综述了以 TLR 为核心的先天免疫信号如何指导 T 细胞和 B 细胞的极化与分化。
[3] Adams S, et al. (2009). Toll-like receptor agonists in cancer therapy. Immunotherapy.
[学术点评]：系统评价了 TLR 激动剂在肿瘤微环境重塑中的临床应用潜力及安全性边界。