IL-2 激动剂
IL-2 激动剂（IL-2 Agonists）是一类旨在模拟或增强白介素-2 生物学效应的治疗性药物。虽然重组人 IL-2（如 Aldesleukin）早在 20 世纪 90 年代就被批准用于治疗晚期肾细胞癌和黑色素瘤，但其严重的全身毒性（如血管渗漏综合征）及诱导免疫抑制（通过激活 Treg）限制了其临床应用。现代 IL-2 激动剂研发的核心目标在于通过蛋白质工程手段，设计出能够选择性激活效应 T 细胞和 NK 细胞，同时减少对 CD25 依赖的“偏向性”激动剂，从而提高抗肿瘤效力并改善安全性。
新一代激动剂的设计原理
为了克服传统 IL-2（野生型）的弊端，新一代激动剂主要采用“偏向性信号传导”设计策略，旨在改变其对不同受体亚基的亲和力：
- 去除 CD25 结合力（Not-alpha）： 通过突变 IL-2 与 CD25 接触的界面，或使用聚乙二醇（PEG）链对该区域进行空间掩蔽。这能防止药物激活高表达 CD25 的 Treg 细胞，从而解除免疫抑制。
- 强化 CD122 结合力： 某些激动剂（如“Super-2”）通过增强与 CD122 的亲和力，使其在不需要 CD25 辅助的情况下也能在效应 T 细胞和 NK 细胞上触发强烈的 STAT5 信号。
- 半衰期延长： 结合白蛋白或 Fc 片段，将 IL-2 的血浆半衰期从几分钟延长至数天，实现更持久的免疫刺激效果。
野生型 vs 偏向性 IL-2 激动剂对比
| 特性 | 野生型 IL-2 (Aldesleukin) | 偏向性激动剂 (例如 NKTR-214) |
|---|---|---|
| 受体偏向 | 高亲和力结合 CD25/122/132 | 选择性结合 CD122/132 (忽略 CD25) |
| 对 Treg 影响 | 显著扩增 (导致免疫抑制) | 极小影响，甚至下调其比例 |
| 毒副作用 | 严重的血管渗漏、毛细血管综合征 | 安全性显著提高，全身炎症反应较轻 |
| 半衰期 | 极短 (约 1.5 小时) | 显著延长 (长效控释) |
临床开发现状与联合用药
IL-2 激动剂目前鲜少作为单药治疗，而是作为免疫联合疗法的“增效剂”。其主要联合方向包括：
- 与检查点抑制剂联合： 激动剂增加肿瘤浸润 T 细胞（TILs）的数量，而 PD-1 抑制剂解除 T 细胞的耗竭状态。
- 辅助细胞治疗： 在 CAR-T 或 TIL 疗法回输后，使用低剂量长效 IL-2 激动剂可以显著维持回输细胞在体内的存续期和杀伤活性。
参考文献与学术点评
[1] Levin A M, et al. (2012). Exploiting a natural conformational switch to engineer an interleukin-2 'superkine'. Nature.
[学术点评]：报道了 Super-2 的设计，通过增强对 CD122 的亲和力打破了对 CD25 的依赖，是偏向性激动剂的奠基之作。
[2] Shanafelt A B, et al. (2000). A T-cell-selective interleukin 2 mutein with reduced toxicity. Nature Biotechnology.
[学术点评]：早期研究通过氨基酸突变减少了 IL-2 与 CD25 的结合，证明了通过结构改造降低毒性的可行性。
[3] Bentebibel S E, et al. (2019). A First-in-Human Study and Biomarker Analysis of NKTR-214. Cancer Discovery.
[学术点评]：详细解析了聚乙二醇化 IL-2（Bempegaldesleukin）的临床药代动力学和免疫调控机制。