News Medical 7月20日报道，Texas Children's Duncan Neurological Research Institute和贝勒医学院团队在《Genes & Development》发表研究，解释罕见神经退行性疾病为何常选择性损伤特定脑区。研究以人类1型脊髓小脑性共济失调，即SCA1的动物模型为基础，分析疾病相关蛋白伙伴的不同形式和丰度如何影响组织易损性。
SCA1是一种罕见神经退行性疾病，患者可出现进行性协调障碍、言语含糊和吞咽困难，主要与小脑受损有关。小脑负责协调和平衡。该病由ATAXIN-1，即ATXN1基因突变引起，突变会产生异常活跃并在细胞内积累的蛋白。虽然ATXN1在多个脑区以及心脏、肝脏等组织中表达，小脑和脑干却更容易受到损害。
研究团队长期关注ATXN1的关键伙伴蛋白Capicua，即CIC。问题在于，CIC也广泛表达于大脑，却似乎主要在小脑推动SCA1毒性。为解释这一点，研究者比较了ATXN1、与其相似的ATXN1L，以及CIC的两种形式：较长的CIC-L和较短的CIC-S。
动物实验显示，缺失不同蛋白会导致不同后果。缺失ATXN1并不造成共济失调，而与学习和记忆缺陷、β淀粉样蛋白增加相关，更影响皮层和海马；缺失ATXN1L则可导致肺部缺陷、围产期死亡和脑积水。进一步构建分别缺失CIC-S或CIC-L的小鼠后，研究者发现CIC-S缺失更常带来早期死亡、发育和肺部问题，CIC-L缺失小鼠可存活但出现行为、学习记忆、运动和多动样异常。
机制分析提示，蛋白配对具有特异性：CIC-L更偏好结合ATXN1，CIC-S更偏好结合ATXN1L。ATXN1缺失对CIC-L稳定性影响更大，这可能解释两者产生相似疾病特征。不同脑区和发育阶段这些蛋白的水平也不同，例如小脑中CIC水平较高，可能使其对过度活跃的ATXN1更敏感。
研究作者认为，蛋白形式、相对丰度和形成的复合体差异，可能共同决定某些脑区或组织为何更易受损。这项研究仍属于动物模型和分子机制研究，并不直接提供现成治疗方案，但它提示未来神经退行性疾病治疗可能需要更精确地针对特定蛋白形式，而不是笼统降低或阻断整个蛋白家族。
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