Nature Medicine 6月26日发表一项关于OTOF相关先天性耳聋AAV介导基因治疗二次给药的单臂临床试验报告。AAV基因治疗再次给药长期受到中和抗体限制，因为首次给药后机体可能产生抗AAV抗体，从而影响后续给药的安全性和有效性。
研究团队此前已开展AAV-hOTOF单次给药试验，显示在OTOF相关耳聋患者中具有可接受安全性并带来听力改善。此次论文先在Otof缺失小鼠中进行对侧耳再次给药实验，结果显示，即使存在血清中和抗体峰值，再次给予AAV1-hOTOF仍可挽救听力，且免疫激活有限。
在临床部分，研究者经方案修订后纳入4名儿童，年龄2.2至3.4岁。这些患儿此前已接受一次基因治疗，并存在既有中和抗体，滴度范围为1:135至1:3645。研究设计为在正在进行的试验中，对对侧耳给予第二剂治疗，随访时间为26周至52周。主要终点为6周内是否发生剂量限制性毒性，次要终点包括安全性和听觉功能。
结果显示，4名患儿在第二次给药后6周内均未出现剂量限制性毒性。次要结果方面，第二治疗耳在26周时的平均听性脑干反应阈值由大于95分贝改善至较低水平，提示听觉功能进一步改善。论文还描述了听觉行为和言语相关指标的变化，但样本量很小，且研究为单臂设计。
这项研究的重要性在于，它为AAV内耳基因治疗再次给药提供了早期人体资料。但结论仍需谨慎：纳入患者只有4名，随访时间有限，适用对象为特定遗传类型耳聋，不能外推至其他原因听力损失。AAV再次给药的免疫风险、长期安全性、最佳给药间隔和更大样本疗效仍需后续研究验证。
原文链接：http://www.nature.com/articles/s41591-026-04505-4
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