结核病是一种令人困惑的祸害。它是世界上传染病死亡的主要原因，但据估计，这些死亡人数仅占 结核分枝杆菌 (Mtb) 感染人数的 5%。抗生素可以挽救一些结核分枝杆菌感染者的生命，但感染的普遍性和其影响的目标严重程度之间仍然存在差距。越来越多的证据表明，结核病的遗传易感性是造成这一差距的原因。
现在洛克菲勒大学的研究人员发现了另一种罕见的突变，这种突变使携带者更容易患上结核病，但奇怪的是，携带者不会患上其他传染病。这一发现最近发表在 《自然》杂志上，可能会颠覆人们对免疫系统的长期假设。
人们早就知道，获得性促炎细胞因子 TNF 的缺乏与患结核病的风险增加有关。洛克菲勒大学的 Stéphanie Boisson-Dupuis 和 Jean-Laurent Casanova 领导的这项研究揭示了 TNF 缺乏的遗传原因以及潜在机制：缺乏 TNF 会使肺部的特定免疫过程失效，从而导致严重但令人惊讶的是具有针对性的疾病。
这一研究结果表明，长期以来被认为是免疫反应关键激发剂的TNF实际上可能发挥更为狭义的作用；这一发现具有深远的临床意义。
过去 40 年的科学文献将多种促炎功能归因于 TNF。但除了保护肺部免受结核病侵害外，它在炎症和免疫方面可能发挥有限的作用。
圣吉尔斯人类传染病遗传学实验室主任 Jean-Laurent Casanova
罕见风险
卡萨诺瓦实验室通过多个国家的实地工作和遍布全球的广泛合作医生网络，研究了 20 多年来结核病的遗传原因。他们维护着一个不断增长的全外显子组序列数据库，该数据库来自全球患者群体；迄今为止已有超过 25,000 人。其中约 2,000 人患有结核病。
多年来，他们发现了几种罕见的基因突变，这些突变会使一些人容易感染结核病。例如， CYBB基因突变 可以禁用一种称为呼吸爆发的免疫机制，该机制会产生称为活性氧 (ROS) 的化学物质。尽管呼吸爆发的名称听起来像肺，但它发生在全身的免疫细胞中。
ROS 帮助吞噬病原体的白细胞（吞噬细胞，希腊语意为“吃”）消灭它们吞噬的入侵者。如果没有 ROS，这些病原体就会肆意滋生，导致严重的并发症。因此，携带这种 CYBB 突变的人不仅容易患上结核病，还容易患上各种传染病。
在目前的研究中，研究小组怀疑，类似的先天免疫缺陷可能是导致哥伦比亚两名患者反复感染严重结核病的原因。这两名患者分别是 28 岁的女性和她 32 岁的表妹。他们因严重的肺部疾病多次住院。在每次治疗中，他们最初对抗结核病抗生素的反应良好，但不到一年，他们又病倒了。
然而，令人费解的是，他们的长期健康记录显示，他们的免疫系统功能正常，而且身体健康。
一个明显的缺陷
为了查明他们为何特别容易感染结核病，研究人员对两人进行了全外显子组测序，并对他们的父母和亲属进行了基因分析。
这两个人是他们大家族中唯一携带TNF基因突变的成员 ，该基因编码的蛋白质与调节多种生物过程有关。TNF 是“肿瘤坏死因子”的缩写，其产生增加还与多种疾病有关，包括败血性休克、癌症、类风湿性关节炎和恶病质，后者会导致危险的体重减轻。
这种蛋白质主要由一种叫做巨噬细胞的吞噬细胞分泌，巨噬细胞依靠呼吸爆发产生的 ROS 分子来消灭它们所吞噬的病原体。
这两名患者的 TNF 基因无法发挥作用，导致呼吸爆发无法发生，进而无法产生 ROS 分子。结果，患者肺部的肺泡巨噬细胞被结核分枝杆菌淹没。
“我们知道呼吸爆发对于保护人们免受各种分枝杆菌的感染非常重要，但现在我们知道 TNF 实际上在调节这一过程，”Boisson-Dupuis 说。“当肺泡巨噬细胞中缺少 TNF 时，人们就容易感染通过空气传播的结核病。”
她补充道：“我们研究的对象是成年人，尽管反复接触微生物，却从未患过其他传染病，这令人十分惊讶。他们显然有选择性地面临结核病的风险。”
治疗潜力
这一发现还解答了一个长期存在的谜团：为什么用于治疗自身免疫和炎症疾病的 TNF 抑制剂会增加感染结核病的几率。没有 TNF，防御结核病的关键部分就会失效。
这一发现可能导致对 TNF 在免疫功能中的作用进行彻底的重新评估，并带来新的治疗可能性。Casanova 说：“TNF 是抵抗结核分枝杆菌的免疫所必需的，但它似乎对抵抗许多其他病原体的免疫是多余的。所以问题是，还有哪些促炎细胞因子在做我们认为 TNF 正在做的事情？如果我们能发现这一点，我们可能能够阻断这些细胞因子而不是 TNF，以治疗炎症发挥作用的疾病。”
