路德维希癌症研究中心的一项研究发现了免疫系统 T 细胞中的一种代谢转换，这种转换对于记忆 T 细胞的产生至关重要（记忆 T 细胞可以对先前遇到的病原体产生持久的免疫力），以及在免疫治疗期间驱动抗肿瘤反应的肿瘤中发现的 T 细胞亚型。
该研究由路德维希·洛桑大学的何平智和阿莱西奥·贝维拉夸领导，发表在最新一期的《科学免疫学》杂志上。该研究确定 PPARβ/δ（基因表达的主要调节器）是必需的分子开关。何平智、贝维拉夸和他们的同事还表明，该开关的功能障碍会损害 T 细胞对以前遇到的病毒的“记忆”，以及小鼠体内抗癌免疫反应的诱导。
我们的研究结果表明，我们或许能够从药理学上利用这种转变来提高癌症免疫疗法的疗效。”
何秉志，路德维希·洛桑
当杀伤性 T 细胞（或 CD8+ T 细胞，用于杀死病态和癌细胞）被靶抗原激活时，它们会启动大多数其他健康细胞仅在缺氧时才会使用的代谢途径。这种代谢类型（涉及一种称为有氧糖酵解的代谢过程）支持杀伤性 T 细胞增殖和摧毁其靶细胞所必需的多种过程。
大多数杀伤性 T 细胞在清除感染后会死亡。然而，少数细胞会转变为中央记忆 CD8+ T 细胞 (Tcms)，这些细胞会在血液循环中停留，建立我们所谓的免疫力：如果再次遇到相同的病原体，能够迅速产生致命反应。为了实现这种转变，T 细胞会关闭有氧糖酵解，并以其他方式调整其代谢，以长期存在于组织或血液循环中。它们究竟是如何做到这一点的，至今仍不得而知。
意识到 PPARβ/δ 激活了中医特有的许多代谢过程，Ho、Bevilacqua 及其同事推测它可能在中医形成中发挥关键作用。他们检查了接种黄热病疫苗后很长时间收集的免疫基因表达数据，并如预期的那样发现 PPARβ/δ 在他们的中医中大量产生。
他们在小鼠身上进行的研究表明，PPARβ/δ 不是在对病毒感染的免疫反应高峰期而是在免疫反应逐渐减弱时在 T 细胞中被激活。此外，如果 CD8+ T 细胞无法表达 PPARβ/δ，它们就无法进行成为循环 Tcms 所需的代谢转换。破坏其表达会损害此类 Tcms 和肠道中驻留记忆 T 细胞在感染后的存活率。
研究人员表明，T 细胞暴露于白细胞介素 15（一种对 Tcm 形成很重要的免疫因子）及其表达的 TCF1 蛋白会启动 PPARβ/δ 通路。已知 TCF1 对 Tcm 在遇到目标病原体时快速扩增至关重要。研究人员在这项研究中表明，它对 TCM 的维持也很重要。
事实上，TCF1 表达是肿瘤中发现的 CD8+ T 细胞亚群（祖细胞耗竭的 T 细胞）的标志。这些祖细胞耗竭的 T 细胞遵循两种路径之一：它们要么完全失去活力，成为“终末耗竭”的 T 细胞；要么在适当的刺激下增殖，产生杀死癌细胞的“效应”CD8+ T 细胞。检查点阻断免疫疗法（如抗 PD-1 抗体）可以提供此类刺激。
TCF1 调节 T 细胞中的 PPARβ/δ 通路这一观察结果提出了这样一种可能性：它对于祖细胞耗竭 T 细胞的形成和维持也至关重要。研究人员表明，情况确实如此。从 T 细胞中删除 PPARβ/δ 基因会导致黑色素瘤小鼠模型中祖细胞耗竭 T 细胞丢失。他们还证明，PPARβ/δ 通路可以抑制祖细胞耗竭 T 细胞走向终末耗竭的趋势。
为了评估这些发现的治疗潜力，何、贝维拉夸和他们的同事将 T 细胞暴露于一种刺激 PPARβ/δ 活性的分子中，并用经过处理的细胞治疗小鼠黑色素瘤模型。这些细胞比未经处理的细胞更有效地延缓了小鼠黑色素瘤的生长，并具有祖细胞耗竭 T 细胞的生化特征，这些细胞已准备好产生杀死癌症的后代。
Bevilacqua 表示：“基于这些发现，我们认为针对 PPARβ/δ 信号传导可能是提高 T 细胞介导的抗肿瘤免疫力的一种有前途的方法。
如何在人体中实现这一目标将是何氏实验室进一步研究的课题。
