背景
阿尔茨海默症是一种主要的神经退行性疾病，预计到 2050 年全球病例将超过 1.39 亿。在澳大利亚，阿尔茨海默症是老年人的主要疾病负担。阿尔茨海默症与大脑中的 tau 缠结和 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块有关。
研究表明脂质紊乱、冠状动脉疾病 (CAD) 和 AD 之间存在联系，而基因研究表明可能存在重叠机制。
然而，确切的关系和潜在的生物学仍然不清楚，突出了需要进一步研究以更好地理解这些复杂的联系。
关于研究
我们彻底检查了 AD 与代表八种主要脂质类别的各种脂质特征之间的关系。
这些脂质类别包括脂肪酰基、甘油磷脂、高密度脂蛋白 (HDL) 和低密度脂蛋白 (LDL)、中性脂质（甘油三酯）、中链脂肪酸、类固醇（总胆固醇）和鞘脂。
该研究利用了来自大型研究联盟的全基因组关联研究 (GWAS) 汇总数据，其中包括奥格斯堡地区合作卫生研究 (KORA)、英国双胞胎 (TwinsUK) 和全球脂质遗传学联盟等。
该分析还考虑了 AD 与七种 CAD 特征之间的关系，使用来自 Lee 统计遗传学实验室和 CARDIoGRAMplusC4D 联盟的数据。
为了探索遗传关系，该研究在单核苷酸多态性 (SNP) 和基因水平上采用了连锁不平衡评分回归 (LDSC) 和局部 [co] 变异关联分析 (LAVA) 方法。
此外，该研究还进行了基于基因的关联分析，以识别AD、脂质和 CAD 特征之间的重叠基因，采用功能映射和注释 (FUMA) 平台内的基因组注释多标记分析 (MAGMA)。
研究发现，AD 与特定脂质特征（如 LDL、甘油三酯和总胆固醇）之间存在显著的整体遗传相关性，并且 AD 与各种 CAD 特征之间存在正相关性。
然而，孟德尔随机化分析并不支持因果关系，这表明共同的遗传易感性是更合理的解释。局部遗传相关性分析确定了导致这些关联的特定基因组位点，进一步深入了解了 AD 与心血管健康之间复杂的遗传关系。
研究结果
最初，研究人员利用 LDSC 评估和量化 13 种脂质特征、7 种 CAD 特征和 AD 的 SNP 水平整体遗传相关性。
该分析揭示了 AD 与特定脂质特征（特别是甘油三酯、LDL 和总胆固醇）之间存在显著的整体遗传相关性。
同样，研究还发现 AD 与多种 CAD 特征之间存在很强的相关性，包括心绞痛（因流向心脏的血流量减少而引起的胸痛）、心律失常（心律异常）和冠状动脉硬化（心脏动脉硬化和狭窄）。这些结果表明，共同的遗传成分可能使个体容易患 AD 和某些脂质和 CAD 特征。
该研究采用双向双样本孟德尔随机化 (2SMR) 分析来测试这些特征之间的潜在因果关系。然而，2SMR 分析并未提供 AD、脂质和 CAD 特征之间存在因果关系的证据，这表明观察到的相关性可能是由于共同的遗传易感性而不是直接的因果关系。
研究人员进行了基于基因的分析，以深入研究基因重叠，确定了 AD、脂质和 CAD 特征共有的全基因组显著 (GWS) 基因。值得注意的是，载脂蛋白 E (APOE)、APOC1 和线粒体外膜转位酶 40 (TOMM40) 等基因与 AD 和多种 CAD 特征重叠，从而加强了这些疾病之间的遗传联系。
此外，Fisher 的组合 p 值 (FCP) 方法来识别在 AD、脂质和 CAD 特征中达到 GWS 的共享基因，突出显示可能在这些疾病的发病机制中发挥关键作用的基因。
此外，还使用 LAVA 方法进行了局部遗传相关性分析，以确定对全球范围内观察到的遗传相关性有贡献的特定基因组区域。该分析确定了几个基因位点，特别是 6、8、17 和 19 号染色体上的基因位点，这些基因位点与 AD 和各种脂质和 CAD 特征显着相关。
其中，19号染色体上的基因座与多种性状有明显关联，表明该基因座存在共同的遗传影响。
最后，该研究比较了 LDSC 和 LAVA 的结果，以评估研究结果的一致性。虽然这两种方法都确定了显著的遗传相关性，但也观察到了一些差异，特别是在影响的方向上，这强调了使用多种分析方法来全面了解遗传关系的重要性。
结论
本研究使用先进的统计工具系统地评估了 AD、13 种脂质特征和 7 种 CAD 特征之间的遗传相关性。研究发现 AD 与特定脂质（LDL、甘油三酯、总胆固醇）以及所有 CAD 特征之间存在显著相关性，表明存在共同的遗传易感性。
然而，孟德尔随机化分析未发现因果关系，这表明这些关联可能源于共同的遗传学，而不是直接的因果关系。局部遗传分析确定了 6、8、17 和 19 号染色体上的关键位点对这些关联有所贡献。
