禁食的健康益处
禁食在历史上一直因其健康益处而被推荐，其记录可以追溯到古希腊。
禁食带来的健康益处可以归因于“代谢重组”，在此期间，身体利用酮体而不是葡萄糖来获取能量。这可以促进减肥、减少炎症、改善大脑功能，并可能预防癌症。禁食还可以通过促进更健康、更多样化的微生物群来支持肠道健康，支持调节包括人类生长激素 (HGH)、瘦素和生长素释放肽在内的关键激素，并通过其抗衰老作用延长寿命。
禁食、高脂低碳水化合物饮食和运动可以诱导生酮作用，而生酮作用与各种细胞信号通路有关。尽管对可能对禁食有益的生物学机制进行了广泛的研究，但这种饮食方式如何改变蛋白质组仍不清楚。
禁食对蛋白质翻译的影响
在禁食期间，由于脂肪的分解，脂肪酸水平会上升，从而为能量的产生提供替代来源。
禁食还会抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 通路，该通路是一种传统上参与蛋白质合成和翻译的激酶。禁食期间 mTOR 活性降低随后导致蛋白质合成减少，尤其是在肝脏中。
然而，禁食期间某些肝脏蛋白质的合成会增加，这种效应是由真核翻译起始因子 4E (P-eIF4E) 的磷酸化介导的。P-eIF4E 在调节对酮体生成至关重要的各种蛋白质的翻译方面起着至关重要的作用。
P-eIF4E 是什么？
生酮过程中产生的长链脂肪酸与腺苷酸 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 结合，后者可激活葡萄糖并在低能量状态下增加脂肪酸的吸收。AMPK 活性还会激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 相互作用蛋白激酶 (MNK)，后者可磷酸化 eIF4E；因此，AMPK 是通过 P-eIF4E 调节生酮的关键。
该通路也称为 AMPK-MNK-eIF4E 轴，是禁食等生酮状态下选择性蛋白质翻译的一个重要方面。禁食期间 P-eIF4E 水平升高会导致参与脂质分解代谢和酮体生成的特定信使核糖核酸 (mRNA) 的翻译增加。P-eIF4E 与 5' 非翻译区 (5' UTR) 中的翻译调控元件结合会上调这些基因。
癌症代谢和 AMPK-MNK-eIF4E 轴
某些癌症，尤其是源自胰腺的癌症，可以通过将其能量来源转化为酮体来适应低葡萄糖环境。在这种代谢过程中，癌细胞可能依赖 P-eIF4E 来生长和转移。
为了阐明生酮作用在癌细胞存活和增殖中的作用，本研究的研究人员探索了 P-eIF4E 抑制剂托米沃塞蒂布 (tomivosertib) 的潜在抗癌作用。为此，托米沃塞蒂布治疗导致小鼠的 P-eIF4E 水平和生酮作用显著降低；然而，未观察到对体重或血液甘油和脂肪酸水平的显著影响。
因此，P-eIF4E 抑制会导致参与酮生成的 mRNA 翻译减少，从而阻止酮的产生并影响参与癌细胞生长的脂质代谢。
结论
这项研究表明，AMPK-MNK-eIF4E 轴在禁食和生酮过程中将脂质代谢与选择性蛋白质翻译联系起来发挥着至关重要的作用。通过这一途径，P-eIF4E 促进酮体的产生和释放，在葡萄糖不可用时作为替代能源，从而支持肝脏内的体内平衡。
未来，本研究的研究人员预计，将生酮饮食与 P-eIF4E 抑制剂治疗相结合，有可能治疗胰腺癌。尽管本研究仅研究了生酮作用和 P-eIF4E 在胰腺癌中的作用，但仍需要进一步研究，以探索这种类型的翻译调控是否扩展到肝细胞以外的其他癌症和组织类型。
我们的研究结果揭示了一种新的脂肪酸诱导信号通路，它可以激活选择性翻译，这是生酮作用的基础，并为癌症提供了量身定制的饮食干预疗法。”
