遗传血统在乳腺癌中的作用
各种因素都会导致乳腺癌治疗结果的差异，其中包括社会经济地位、医疗保健机会以及遗传血统。最近的研究表明，遗传血统会影响基因组的结构和癌症基因突变的模式。这可能包括不同遗传血统的个体在癌症中观察到的基因突变类型和频率的差异，以及癌症发展过程中染色质的可及性。
本研究的研究人员此前曾描述过从健康捐献者体内获得的乳腺组织活检样本中存在的 23 种不同上皮状态。尽管取得了这些进展，但遗传血统如何影响乳腺组织细胞的状态或状况，以及它们对癌变过程的影响仍不清楚。
关于研究
利用科曼组织库评估了从 92 名具有异质遗传来源的女性身上获得的乳房组织样本。还从捐献者的血液中分离出脱氧核糖核酸 (DNA)，用于绘制遗传祖先图谱。
空间转录组学使研究人员能够研究导管和小叶上皮细胞之间的基因表达差异。上皮细胞基因表达特征与空间转录组学数据相结合，以确定两种细胞类型中存在的基因表达差异，并将这些差异与染色质可及性数据整合在一起。
单核分析还与转座酶接近染色质结合使用，并结合来自不同祖先（包括非洲和欧洲个体）的单核核糖核酸测序 (snRNA-seq) 信息。snRNA-seq 和单核染色质可接近性 (snATAC)-seq 数据被整合在一起，以识别遗传祖先中的细胞类型和状态。
整合素 α6 (CD49f) 和上皮细胞粘附分子 (EpCAM) 表达水平用于将上皮细胞类型分为基底细胞、管腔祖细胞和成熟管腔细胞。还确定了所有细胞类型中的差异表达基因 (DEG)，并在遗传祖先的背景下进行分析。
像 SCENIC 这样的计算工具被用来推断基因调控网络，而 Signaic 则用于 DNA 基序分析，以识别在特定细胞类型中富集的转录因子结合位点基序。
还使用染色质可及性图谱和基因表达数据确定了健康乳房中调节机制的作用，这些数据集中在管腔激素感应 (LHS) 细胞的雌激素受体 1 (ESR1)、叉头框 A1 (FOXA1) 和 GATA 结合蛋白 3 (GATA3)。
还通过比较美洲土著富集簇与 LASP 细胞中的簇 1、12 和 18 中的基因表达，确定了 LHS、腔内适应性分泌前体 (LASP) 和基底肌上皮 (BM) 细胞中 ESR1 基因染色质的可及性。
研究结果
在乳腺组织样本中共鉴定出十种不同的细胞类型，其中包括上皮细胞、内皮细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、T 细胞和巨噬细胞。在各种细胞类型中富集的基因之间存在显著重叠，某些标记物根据染色质可及性、基因表达和转录调控子在三种上皮亚型中富集。
在 71 个基因调控网络中，66 个在三种上皮细胞亚型之间存在显著差异。每种细胞类型的染色质可及区域中转录因子 (TF) 结合基序更为丰富。
在 LASP 和 LHS 细胞的染色质可及区域中发现了雌激素受体 (ER) 结合位点，但在 BM 细胞中发现的位点较少。这一观察结果意义重大，因为这些细胞中存在 ER 结合位点可能表明它们是雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌的起源细胞。
发现特异性标记物与染色质可及性、基因表达和转录调控子相兼容，可区分 BM、LHS 和 LASP 乳腺上皮细胞。LHS 细胞基因特征在管腔 A、管腔 B 和人类表皮生长因子受体 2 (HER2+) 乳腺癌亚型中含量丰富，因此表明 LHS 细胞是约 80% 乳腺癌的病因。
导管细胞中代谢途径更丰富，而小叶上皮细胞中丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径更丰富。这一观察结果表明乳腺导管和小叶中正常上皮细胞之间存在生物学差异。
美洲原住民的肺泡祖细胞和非洲女性的基质成纤维细胞之间存在显著的遗传变异。美洲原住民乳腺组织样本的 ESR1 水平较高，这可能会影响其乳腺组织中的雌激素信号，因此与其他血统的女性相比，她们对 ER+ 乳腺癌的易感性更高。
相比之下，非洲女性的乳腺组织表现出更丰富的成纤维细胞亚型，其可以通过促进生长因子、细胞因子和细胞外基质成分的分泌来显著影响肿瘤微环境，从而可能有助于癌症的侵袭和转移。
这种潜在的促进肿瘤的微环境的发现可能阐明为什么非洲女性更容易患上更具侵袭性的乳腺癌，例如三阴性乳腺癌（TNBC）。
启示
该研究结果为遗传祖先在健康乳腺组织生物学中的作用以及细胞类型和生物标志物表达的变化如何影响某些患者群体患乳腺癌的风险提供了重要的见解。
不同血统的女性乳房组织的生物学差异强调了个性化医疗的重要性，个性化医疗可以满足不同种族背景的女性的特定需求，最终改善患者的治疗效果。
