人体有一支真正的军队时刻保持警惕，保护我们免受感染和癌症等微观威胁。这支军队中最重要的是巨噬细胞，它是一种白细胞，负责监视组织并吞噬病原体、碎片、死细胞和癌细胞。巨噬细胞的任务很微妙。它们在巡逻时必须忽略健康细胞，否则它们在执行任务时可能会引发自身免疫反应。
加州大学圣巴巴拉分校的研究人员试图了解这些免疫细胞如何选择进食什么和何时进食。《发育细胞》杂志发表的一篇论文描述了该团队如何对巨噬细胞进行编程以响应光线，以研究与癌细胞的接触如何改变巨噬细胞的食欲。“我们发现给巨噬细胞提供开胃菜会让它们在下一顿饭前更饿，”分子、细胞和发育生物学系助理教授、资深作者梅根·莫里西 (Meghan Morrissey) 说。
研究结果为提高利用巨噬细胞对抗癌症的癌症免疫疗法的有效性提供了一种新方法。它还为训练有素的免疫力提供了更复杂的解释，训练有素的免疫力是先天免疫系统中表现出的一种记忆，科学家们最近才认识到这一点。
利用光来控制细胞食欲
在监测身体的同时，巨噬细胞会搜寻被其他免疫细胞标记有抗体 IgG 的细胞和碎片。这些细胞和碎片会向巨噬细胞发出“吃我”的信号，巨噬细胞会通过嵌入细胞膜的 Fc 受体 (FcR) 检测这些细胞和碎片。Fc 受体是可移动的，一旦被 IgG 激活，就会开始聚集。一旦达到某个阈值，巨噬细胞就会吞噬目标。
论文第一作者、莫里西实验室的博士生安娜莉丝·邦德 (Annalise Bond) 开发了另一种不需要 IgG 的 FcR 聚集方法。在加州大学圣塔芭芭拉分校教授马克斯·威尔森 (Max Willson) 的帮助下，她设计了一种合成蛋白质，其中含有与隐花色素 2 (CRY2) 融合的 FcR 受体部分。这种蛋白质在被蓝光激活时会聚集在一起，使邦德能够精确控制系统并随意触发 FcR。
这个技巧非常有效。邦德能够利用光诱导巨噬细胞吞噬涂有脂质膜的二氧化硅珠子，以模拟癌细胞。所有这些都不需要任何 IgG。现在他们可以给巨噬细胞提供“小吃”，看看它以后如何影响它们的饮食习惯。
巴甫洛夫的巨噬细胞
邦德用光刺激工程巨噬细胞，然后让这些细胞等待不同的时间。然后她向这些细胞中放入模拟癌细胞，这一次，这些细胞显示出 IgG“吃我”抗体。
光激活组在吃完模拟零食后吃得比对照组多得多，因为对照组缺乏光激活 FcR。“我把它描述成饥饿的河马，”邦德说，“因为它们会狼吞虎咽地吃掉那里的所有东西。”用癌细胞上低于阈值水平的 IgG 抗体激活 FcR 也会让巨噬细胞做好下一顿饭的准备。
然而，刺激过多，效果就消失了。
如果巨噬细胞摄入了足够多的 IgG，它们就会吃掉它，这不再是开胃菜，而更像是一顿饭。所以它们不再饿了。”
梅根·莫里西（Meghan Morrissey），资深作者
作者不确定巨噬细胞为何会有这样的表现，但他们提出了一个假设。当巨噬细胞在健康组织周围侦察时，它的首要任务是避免触发自身免疫。因此，巨噬细胞设置了一个相当高的激活阈值。现在考虑一个开始遇到 IgG 抗体的巨噬细胞。“一旦你发现有什么不对劲的迹象，现在你的首要任务就是清除感染，如果有必要，你会愿意稍微损害组织，”莫里西说。
这是怎么回事？
巨噬细胞的食欲在最初的触发后约一小时达到顶峰，随后下降，然后在四小时后持续上升一段时间。邦德很好奇这种模式背后的机制是什么。“一小时对于细胞来说太快了，来不及制造新的蛋白质，”莫里西说，所以一定有其他事情发生。
事实上，当 Bond 阻断蛋白质合成时，巨噬细胞仍保持其短期启动状态，这表明有其他东西控制着这种反应。然而，阻止蛋白质合成会消除细胞长期增强的食欲，这表明这种行为依赖于基因表达和蛋白质合成的变化。
通过更多的测试，邦德发现 FcR 的亚阈值激活会引发受体在细胞膜周围移动方式的变化。它增加了受体的移动性，使它们在暴露于 IgG 约一小时内时更容易聚集。同时，细胞开始上调不同的基因并产生新的蛋白质，这解释了长期影响。
莫里西说：“这种短期机制确实很有趣，因为它是一种与以前所见完全不同的免疫记忆类型。”
饥饿的巨噬细胞吞噬更多癌症
巨噬细胞对 IgG 等抗体无法抗拒；它们会吃掉几乎所有带有抗体的东西，甚至是 Bond 在实验中使用的玻璃珠。因此，单克隆抗体已成为治疗各种疾病的流行方法。事实上，抗体目前用于多种不同的癌症疗法。Bond 能够提高用于治疗淋巴瘤的常见抗体（利妥昔单抗）的疗效。
Bond 和 Morrissey 的研究结果表明，多次小剂量抗体疗法比单次大剂量疗法更有效，因为之前的剂量可以为下一次治疗做好准备。事实上，肿瘤学家通过反复试验发现这是正确的。
其他巨噬细胞疗法也可能受益于预处理：将某些疗法中使用的工程巨噬细胞在引入患者之前暴露于 IgG 中，以便它们准备好消耗更多的癌细胞。
记忆谱
长期以来，生物学家和医生认为只有免疫系统的适应性分支才具有某种免疫记忆。但更微妙的图景已经开始显现。
这项实验表明，即使免疫系统中那些通常被认为没有记忆的部分也可能对提示作出反应。这表明免疫记忆是一个范围，有些细胞对当前情况作出反应；有些细胞能记住几十年的感染情况；而有些细胞，如巨噬细胞，则介于两者之间。
这项研究还对巨噬细胞进行了更为复杂的描述，表明它们是比科学家们想象的更复杂的决策者。“巨噬细胞需要考虑它们所处的情况，”莫里西说。“它们是在健康组织中，需要避免自身免疫，还是在对抗感染，需要全力以赴？”
进一步了解细节
巨噬细胞实际上有两种 Fc 受体：一种促进食欲，另一种抑制食欲。两种受体均由 IgG 触发。巨噬细胞拥有更多的激活版本，因此最终一种会胜出。但目前尚不清楚为什么细胞同时拥有这两种受体，而不是只有较少数量的激活 FcR。
这是邦德正在努力解决的一个谜团。“现在我有了这个工具包来探索巨噬细胞的食欲，我真的很想了解抑制性 FcR 是如何发挥作用的，”她说。她开发的技术使她能够选择性地触发一种 FcR，因此她可能能够在未来的研究中分离出抑制性 FcR 所起的作用。
