PMS2
PMS2（Postmeiotic Segregation Increased 2）是 DNA 错配修复 (Mismatch Repair, MMR) 系统的核心组件，属于 MutL 蛋白家族。它必须与 MLH1 形成异二聚体（称为 MutLα）才能发挥功能。在这一复合物中，MLH1 起到“支架”作用，而 PMS2 则拥有关键的核酸内切酶活性，负责在含有错配碱基的新合成 DNA 链上制造“切口” (Nick)，从而启动修复过程。PMS2 基因突变是林奇综合征 (Lynch Syndrome) 的致病原因之一，尽管其外显率和癌症风险通常低于 MLH1 或 MSH2 突变。值得注意的是，PMS2 的双等位基因突变会导致一种严重的儿童期癌症综合征——CMMRD (Constitutional Mismatch Repair Deficiency)。在病理诊断中，PMS2 免疫组化染色是筛查微卫星不稳定性 (MSI) 的重要步骤。
分子机制：不稳定的“初级合伙人”
在 MutLα 复合物中，PMS2 和 MLH1 的关系是不对等的。这种不对等性是临床 IHC 判读的基础。
- 强制依赖性：
PMS2 蛋白在细胞内极不稳定，必须与 MLH1 结合形成二聚体才能避免被泛素化降解。相反，MLH1 相对稳定，即使没有 PMS2 也能存在（或与其他蛋白如 PMS1 结合）。
临床推论： 肿瘤中 MLH1 的丢失会导致 PMS2 继发性丢失（双阴性）；但 PMS2 的丢失通常不影响 MLH1 的表达（PMS2单阴性）。 - 潜在的内切酶活性：
长期以来，MMR 系统的切割机制一直是个谜。直到近年才发现，PMS2 具有潜在的金属依赖性核酸内切酶活性。当 MutLα 被 MutSα (MSH2/6) 和 PCNA 招募到 DNA 错配位点时，PMS2 被激活，在错配碱基附近的子链上切开一个缺口，为外切酶 EXO1 提供切入点。
临床图谱：诊断陷阱与CMMRD
假基因干扰 (Pseudogene Interference)
PMS2 的基因检测极具挑战性。在染色体 7p22 上，紧邻 PMS2 基因存在一个高度同源的假基因 PMS2CL。两者在关键区域（如外显子 11-15）的序列同源性高达 98% 以上。
后果： 传统的测序方法极易发生“基因转换”导致的误判。必须使用长片段 PCR (Long-range PCR) 或特定的捕获探针来区分真基因和假基因。
| 疾病类型 | 突变模式 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 林奇综合征 (Lynch Syndrome) | 杂合胚系突变 | 相比 MLH1/MSH2，PMS2 突变携带者的结直肠癌和子宫内膜癌风险较低（终身风险约 15-20%），发病年龄较晚。 |
| CMMRD (体质性错配修复缺陷) |
纯合/复合杂合突变 (双等位基因失活) |
极其凶险。儿童期起病，表现为脑肿瘤（胶质母细胞瘤）、血液肿瘤和早发性肠癌。常伴有类似神经纤维瘤病的皮肤牛奶咖啡斑 (CALMs)。 |
| 散发性MSI-H肿瘤 | MLH1 启动子甲基化 | 由于 MLH1 沉默，PMS2 蛋白随之降解。IHC 显示 MLH1(-)/PMS2(-) 双缺失。这并非 PMS2 基因本身突变。 |
诊疗策略：免疫治疗的靶标
PMS2 功能缺失导致的微卫星不稳定性 (MSI-H) 和错配修复缺陷 (dMMR) 是目前最重要的泛癌种免疫治疗生物标志物。
- 免疫检查点抑制剂 (ICI)：
PMS2 缺陷导致肿瘤突变负荷 (TMB) 极高，产生大量新抗原 (Neoantigens)，使肿瘤呈“热肿瘤”特征。
- Pembrolizumab (K药) 和 Nivolumab (O药) 对 dMMR/MSI-H 实体瘤具有显著疗效，无论肿瘤原发灶在何处。 - IHC 判读逻辑：
- PMS2 孤立缺失： 强力提示 PMS2 基因本身的胚系突变（Lynch）或体细胞突变。
- MLH1 + PMS2 双缺失： 通常是 MLH1 的问题（突变或甲基化），PMS2 只是无辜的受害者。需加测 BRAF V600E 以排除散发性病例。
学术参考文献与权威点评
[1] Nicolaides NC, et al. (1994). Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature. 1994;371(6492):75-80.
[学术点评]：发现之源。首次克隆了人类 PMS1 和 PMS2 基因，并确认了 PMS2 突变在 HNPCC（Lynch综合征）家族中的致病性。
[2] Kadyrov FA, et al. (2006). Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair. Cell. 2006;126(2):297-308.
[学术点评]：机制突破。在发现 PMS2 多年后，终于解开了其生化功能之谜——它拥有隐匿的核酸内切酶活性，这对切除错配链至关重要。
[3] Wimmer K, et al. (2014). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the C4CMMRD consortium. Journal of Medical Genetics. 2014;51(6):355-365.
[学术点评]：临床指南。针对 CMMRD 这一由 PMS2 双等位突变引起的严重儿科疾病，制定了详细的诊断标准，强调了牛奶咖啡斑作为早期预警信号的重要性。
[4] Le DT, et al. (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine. 2015;372(26):2509-2520.
[学术点评]：治疗革命。证实了 dMMR（包括 PMS2 缺陷）状态可预测 PD-1 抑制剂的疗效，开启了“不看部位看标记”的泛癌种免疫治疗时代。