SMARCB1
SMARCB1（SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily B, Member 1），在病理诊断中更常用的名称是 INI1（Integrase Interactor 1）或 SNF5。它是 ATP 依赖性染色质重塑复合物 SWI/SNF（BAF）的核心亚基。SMARCB1 是经典的肿瘤抑制基因，其功能完全丧失（双等位基因失活）是多种极具侵袭性的儿童和成人恶性肿瘤的定义性特征。最著名的例子是恶性横纹肌样瘤 (MRT) 和上皮样肉瘤。在分子机制上，SMARCB1 的缺失打破了 SWI/SNF 复合物与 PRC2（多梳抑制复合物 2）之间的表观遗传平衡，导致 EZH2 活性相对过剩，进而沉默肿瘤抑制基因。这一机制促成了首个利用“表观遗传合成致死”原理的药物——EZH2 抑制剂（Tazemetostat）的成功开发。
分子机制：表观遗传的阴阳平衡
SMARCB1 是 SWI/SNF 复合物（染色质重塑子）发挥功能所必需的支架蛋白，其核心作用是维持细胞内两种对立的表观遗传力量——SWI/SNF 和 PRC2 的平衡。
- SWI/SNF vs PRC2 拮抗：
正常情况下，含 SMARCB1 的 SWI/SNF 复合物能“推开”核小体，暴露 DNA，并物理性驱逐多梳抑制复合物 2（PRC2），从而维持分化相关基因（如 CDKN2A/p16）的表达。 - SMARCB1 缺失的灾难： 当 SMARCB1 丢失时，SWI/SNF 复合物解体或功能受损，无法再对抗 PRC2。此时，PRC2 中的甲基转移酶 EZH2 活性不受控制，在全基因组范围内导致 H3K27me3（抑制性标记）水平异常升高，广泛沉默肿瘤抑制基因和分化基因，使细胞锁定在未分化的干细胞样增殖状态。
- MYC 通路激活： SMARCB1 还能直接结合 MYC 启动子抑制其表达。SMARCB1 的缺失解除了这种抑制，导致 MYC 原癌基因过度表达，驱动细胞快速生长。
临床景观：INI1 缺失型肿瘤谱系
SMARCB1 的失活定义了一组具有独特病理形态（通常为横纹肌样特征）和极高侵袭性的肿瘤。在病理科，INI1 免疫组化核表达缺失是诊断这些肿瘤的“金标准”。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 恶性横纹肌样瘤 (MRT) | 双等位缺失 (>95%) | 包括肾脏 MRT 和中枢神经系统的非典型畸胎样/横纹肌样瘤 (AT/RT)。多见于婴幼儿，进展极快。基因组极其简单，通常只有 SMARCB1 这一个驱动突变。 |
| 上皮样肉瘤 (Epithelioid Sarcoma) | 纯合缺失 (>90%) | 多发生于年轻成人的四肢远端。INI1 缺失是其诊断标志。该病对常规化疗不敏感，但对 EZH2 抑制剂反应较好。 |
| 肾髓质癌 (RMC) | 易位/缺失 | 一种罕见且致命的肾癌，几乎只见于镰状细胞特征（Sickle Cell Trait）携带者的年轻非裔人群。特征为 SMARCB1 蛋白表达缺失。 |
| 低分化脊索瘤 | 缺失 | 一种罕见的脊索瘤亚型，多见于儿童，预后比常规脊索瘤差，特征是 INI1 缺失。 |
| 神经鞘瘤病 (Schwannomatosis) | 生殖系突变 | 常染色体显性遗传病，患者易患多发性神经鞘瘤（非前庭），由 SMARCB1 或 LZTR1 胚系突变引起。 |
治疗策略：合成致死与表观重塑
SMARCB1 缺失创造了特定的表观遗传依赖性，使得“不可成药”的缺失突变可以通过靶向其对立面来治疗。
- EZH2 抑制剂：
Tazemetostat (他泽司他)。
*机制：合成致死 (Synthetic Lethality)。SMARCB1 缺失导致细胞生存依赖于过度活跃的 EZH2。抑制 EZH2 可降低 H3K27me3 水平，恢复 p16 等肿瘤抑制基因的表达，诱导细胞分化或凋亡。FDA 已批准用于治疗晚期上皮样肉瘤。 - CDK4/6 抑制剂：
Abemaciclib, Palbociclib。
*原理：SMARCB1 缺失导致 Cyclin D1 上调和 p16 下调，使得细胞周期高度依赖 CDK4/6。临床前数据显示 CDK4/6 抑制剂在 MRT 和 AT/RT 中有效。 - HDAC 抑制剂 / 蛋白酶体抑制剂：
由于广泛的表观遗传失调，HDAC 抑制剂（如 Panobinostat）可能与 EZH2 抑制剂产生协同效应。此外，蛋白酶体抑制剂（如 Bortezomib）在部分模型中显示出活性。
关键关联概念
- SWI/SNF 复合物： SMARCB1 是其核心，负责ATP依赖的核小体滑动。
- INI1 阴性： 病理诊断术语，指免疫组化中 SMARCB1 蛋白完全丢失。
- AT/RT： 儿童中枢神经系统的高度恶性肿瘤，由 SMARCB1 缺失驱动。
- PRC2 / EZH2： SMARCB1 的功能拮抗者，治疗的主要靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Versteege I, et al. (1998). Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer. Nature.
[学术点评]：发现性文献。首次鉴定出 SMARCB1 (hSNF5) 是恶性横纹肌样瘤的致病基因，这是 SWI/SNF 家族成员与癌症之间的首次直接联系。
[2] Wilson BG, et al. (2010). Epigenetic antagonism between polycomb and SWI/SNF complexes during oncogenic transformation. Cancer Cell.
[学术点评]：机制突破。Charles Roberts 团队揭示了 SWI/SNF 与 PRC2 之间的核心拮抗机制，证明 EZH2 活性对于 SMARCB1 缺失肿瘤的生存至关重要，奠定了 EZH2 抑制剂的理论基础。
[3] Gounder M, et al. (2020). Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床转化里程碑。该试验直接导致 FDA 批准 Tazemetostat 用于治疗上皮样肉瘤，这是首个针对表观遗传合成致死机制获批的实体瘤药物。
[4] Biegel JA, et al. (1999). Germ-line and acquired mutations of INI1 in atypical teratoid and rhabdoid tumors. Cancer Research.
[学术点评]：神经肿瘤学。确立了 AT/RT 是由 INI1 突变驱动的独立疾病实体，将其与髓母细胞瘤区分开来。
[5] Kadoch C, et al. (2013). Proteomic and genomic analysis of human SWI/SNF complexes reveals extensive roles in human malignancy. Nature Genetics.
[学术点评]：综述与大数据。分析指出约 20% 的人类癌症涉及 SWI/SNF 复合物突变，而 SMARCB1 的完全缺失是其中最极端的表现形式。