PRC2
PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) 是真核细胞内最重要的表观遗传抑制复合物之一。它作为一种 组蛋白甲基转移酶，专门负责催化组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的单、二、三甲基化（$H3K27me1/2/3$）。其中，$H3K27me3$ 是转录沉默的标志性表观遗传修饰。PRC2 在胚胎发育、干细胞全能性维持及细胞谱系分化中起决定性作用。在临床肿瘤学中，PRC2 的催化亚基 EZH2 的过表达或激活突变与多种恶性肿瘤（如淋巴瘤、前列腺癌）的进展密切相关。此外，PRC2 与 BAF (SWI/SNF) 复合物之间的功能拮抗平衡，是维持基因组正常表达谱的关键。
分子机制：构建基因沉默屏障
PRC2 的生物学活性依赖于其核心组件的精密组装。其催化过程不仅是化学修饰，更是表观遗传记忆的传递。
- 三元核心结构： EZH2 的 SET 结构域负责甲基转移，但必须与 EED 和 SUZ12 结合后才具有催化活性。EED 负责识别已有的 $H3K27me3$ 标志，从而介导修饰在邻近核小体上的“扩散”，形成长程基因沉默区。
- H3K27 三甲基化： PRC2 将甲基从 SAM 转移至组蛋白 H3 的 K27 位点。$H3K27me3$ 修饰随后招募 PRC1 复合物，通过组蛋白 H2AK119 泛素化（H2AK119ub）导致染色质高度浓缩，物理性阻断转录机器。
- 与 BAF 的动态平衡： 在健康细胞中，BAF 复合物负责通过 ATP 动力打开染色质并移除 PRC2，而 PRC2 则在分化过程中关闭不必要的发育基因。两者的失衡是肉瘤（如滑膜肉瘤）发生的根本原因。
临床景观：PRC2 失调与肿瘤驱动
| 改变类型 | 涉及基因/疾病 | 病理生理效应 (2025 共识) |
|---|---|---|
| 功能增益突变 (GoF) | EZH2 Y641 (滤泡性淋巴瘤, DLBCL) | 导致 $H3K27me3$ 水平异常升高，压制 B 细胞分化关键基因，维持肿瘤增殖。 |
| 过表达 (Overexpression) | 前列腺癌、乳腺癌 | 作为生物标志物，通常预示着更强的侵袭性和不良预后。 |
| 拮抗失衡 (Crosstalk) | 滑膜肉瘤、上皮样肉瘤 | 因 BAF 复合物（SMARCB1）缺失，PRC2 失去制约，在抑癌基因位点形成异常沉积。 |
| 功能丧失突变 (LoF) | MPN, 部分 T-ALL | 在某些血液肿瘤中，PRC2 反而作为抑癌因子存在，其失活促进髓系增殖。 |
治疗策略：靶向甲基转移酶活性
- EZH2 抑制剂： 如 他泽司他 (Tazemetostat)，通过阻断 PRC2 的催化活性，恢复基因组的开放状态。在滑膜肉瘤等 BAF 缺陷肿瘤中具有“合成致死”潜力。
- EED 变构抑制剂： 正在开发的新型小分子（如 MAK683），通过干扰 EED 与 $H3K27me3$ 的结合，从而全面瓦解 PRC2 的正反馈回路。
- 联合免疫治疗： PRC2 介导的 $H3K27me3$ 常压制 MHC-I 类分子的表达。抑制 PRC2 可诱导“肿瘤炎症”，提高对 PD-1 或 TCR-T 疗法的响应。
关键关联概念
- H3K27me3： PRC2 催化的终产物，沉默标志。
- EZH2： PRC2 的催化核心，主要的药物靶点。
- PRC1： 位于 PRC2 下游，负责执行最终的染色质压实。
- 合成致死： BAF 缺失肿瘤对 PRC2 抑制表现出的极端敏感性。
学术参考文献与权威点评
[1] Margueron R, Reinberg D. (2011). The Polycomb repressive complex 2. Nature.
[学术点评]：该领域最具引用价值的综述，系统界定了 PRC2 的分子架构及催化逻辑。
[2] Laugesen A, et al. (2019). Polycomb Repressive Complex 2: Genetic Mutations and Biologic Roles in Cancer. Trends in Cancer.
[学术点评]：详细论述了 PRC2 在各种实体瘤和血液肿瘤中的多面角色，为精准治疗提供了理论支撑。
[3] Kadoch C, et al. (2017). Crosstalk between chromatin remodelling and histone modification in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：从系统生物学角度阐明了 PRC2 与 BAF 之间的拮抗机制，是理解肉瘤表观遗传治疗的必读文献。