Palbociclib
哌柏西利（Palbociclib，研发代号：PD-0332991，商品名：Ibrance/爱博新）是全球首个获批用于临床的口服选择性 CDK4/6抑制剂。它通过高度特异性地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞从 G1 期向 S 期的进展，从而诱导细胞周期停滞。在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中，哌柏西利联合内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂或氟维司群）已成为国际标准的一线及二线方案。尽管近年来面临阿贝西利和瑞波西利的强力竞争，但哌柏西利凭借其深厚的临床应用基础、良好的耐受性（胃肠道副反应极低）以及在真实世界研究（RWE）中的卓越表现，依然是全球范围内应用最广泛的细胞周期调节药物之一。
分子机制：阻断 G1-S 转化的“安全栓”
哌柏西利通过模拟 ATP 结合到 CDK4 和 CDK6 的催化口袋中，通过竞争性抑制发挥作用。
- 抑制 Rb 磷酸化：
在正常情况下，CDK4/6 与细胞周期蛋白 D（Cyclin D）结合，使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化。哌柏西利通过阻断这一过程，维持 Rb 的低磷酸化活性，使其持续结合并抑制转录因子 E2F，防止细胞进入 S 期。 - 可逆性骨髓抑制：
与化疗导致的不可逆性损伤不同，哌柏西利对 CDK6 的抑制虽然会引起嗜中性粒细胞减少，但这种效应是暂时的且可逆的。停药期间（停服 7 天），骨髓造血干细胞能够快速恢复，这是其临床采用“21天给药/7天停药”方案的理论依据。 - 增敏内分泌治疗：
在 HR+ 乳腺癌中，雌激素信号通常会上调 Cyclin D1。哌柏西利与内分泌药物合用，可实现从“受体端”到“效应端”的双重封锁，显著延缓耐药发生。
临床图谱：PALOMA 系列的里程碑
真实世界研究（RWE）的坚实支撑
2026 年最新共识指出：尽管哌柏西利在部分随机对照研究中的 OS 数据略逊于竞争对手，但基于 P-REALITY 等大规模真实世界研究显示，其在实际临床应用中的 PFS 和 OS 获益稳健，特别是在高龄和体弱患者中表现出极佳的临床平衡。
| 主要试验 | 研究设计 | 关键数据 / 意义 |
|---|---|---|
| PALOMA-2 | 晚期一线：联合来曲唑对比安慰剂+来曲唑。 | mPFS 显著延长（24.8 vs 14.5 个月），确立一线治疗标准。 |
| PALOMA-3 | 晚期二线：联合氟维司群对比安慰剂+氟维司群。 | 显著提高 PFS。在内分泌敏感患者中观察到 OS 获益趋势。 |
| PENELOPE-B | 辅助治疗探索（高风险早期乳腺癌）。 | 未达到主要终点，导致哌柏西利主要聚焦于晚期治疗。 |
治疗策略：随访与监测重点
- 血常规监测： 哌柏西利最常见的不良反应是嗜中性粒细胞减少。前两个周期需每 2 周监测一次血常规，之后每个周期（28天）监测一次。
- 给药周期管理： 遵循 125mg qd，连续 21 天，停药 7 天的方案。若出现 Grade 3 以上的白细胞减少，需考虑减量至 100mg 或 75mg。
- 药物相互作用： 哌柏西利是 CYP3A4 的底物，应避免与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）或抑制剂（如酮康唑、葡萄柚汁）同时使用。
学术参考文献与权威点评
[1] Finn RS, et al. (2016). Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2016;375(20):1925-1936.
[学术点评]：开启 CDK4/6 时代的开山之作。PALOMA-2 试验奠定了哌柏西利一线联合治疗的地位。
[2] Turner NC, et al. (2018). Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2018;379(20):1926-1936.
[学术点评]：PALOMA-3 研究详述了二线联合方案的长期获益，证明了在内分泌治疗进展后的挽救价值。
[3] DeMichele A, et al. (2021). Palbociclib in clinical practice: Real-world data on effectiveness and safety. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：真实世界研究。补充了 RCT 研究以外的大样本临床数据，证实了哌柏西利在广泛患者人群中的安全性。