KRAS G12V
来自医学百科
KRAS G12V 突变蛋白结构示意
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| 氨基酸替换 | 甘氨酸 → 缬氨酸 |
|---|---|
| 突变类型 | 错义突变 (G12V) |
| 优势癌种 | 胰腺癌、结直肠癌 |
| 预后影响 | 通常提示预后较差 |
KRAS G12V 是 KRAS 基因中第二常见的致癌突变位点。它是指第 12 位密码子的甘氨酸（Glycine）被缬氨酸（Valine）取代。由于缬氨酸的侧链比甘氨酸大且具有疏水性，这种替换严重干扰了 GAP 介导的 GTP 水解过程，使 KRAS 蛋白锁死在激活态（GTP 结合态）[1]。
分子生物学特征
与 G12C 不同，G12V 缺乏可共价结合的半胱氨酸残基；与 G12D 相比，G12V 具有更强的 GTP 水解抗性，因此其信号传导活性通常更高，且往往与更具侵袭性的肿瘤表型相关。
KRASG12V (Constitutively Active) → RAF/MEK/ERK Cascade
流行病学统计
KRAS G12V 在消化道肿瘤中占比显著。
| 癌症类型 | G12V 占 KRAS 突变比例 |
|---|---|
| 胰腺癌 (PDAC) | ~30% |
| 结直肠癌 (CRC) | ~22% |
| 肺腺癌 (LUAD) | ~15% |
药物研发进展
由于 G12V 位点缺乏共价锚点，目前的治疗探索主要集中在以下方向：
- 泛 KRAS 抑制剂：开发能够同时结合多种突变态的非共价抑制剂。
- 降解剂 (PROTAC/DAC)：通过诱导蛋白降解来清除突变蛋白。
- 免疫疗法：针对 G12V 新抗原的 mRNA 疫苗 (如 mRNA-5671) 及 TCR-T 细胞疗法 已进入早期临床试验[2]。