Tolebrutinib

Tolebrutinib（托莱布替尼，研发代号：SAR442168）是一种具有高度血脑屏障（BBB）穿透性的口服、不可逆型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与传统的 B 细胞耗竭疗法不同，Tolebrutinib 不仅能有效抑制外周 B 细胞的激活，更通过深入中枢神经系统实质，直接靶向调节驱动慢性损伤的小胶质细胞。在 2026 年的临床共识中，它被确定为针对“隐匿性炎症”及进展型多发性硬化的核心干预药物，成功填补了非复发性 SPMS 长期缺乏有效药物的空白。

Tolebrutinib

Drug: SAR442168 (点击展开详情)

CNS-penetrant Small Molecule

穿透 BBB 的 BTK 抑制剂

主要靶点	BTK (Bruton's TK)
靶点 UniProt	Q06187
分子量	~466.5 Da
给药途径	口服 (Once Daily)
临床地位	III 期研究获突破性结果
开发公司	赛诺菲 (Sanofi)

分子机制：双重靶向外周与中枢免疫

Tolebrutinib 的药理核心在于其对 BTK 酶活性的共价不可逆抑制，这种作用跨越了血脑屏障，针对 MS 发展的不同环节。

• 外周 B 细胞信号阻断： 抑制 BCR 介导的 B 细胞活化、增殖及促炎细胞因子的分泌，有效减少外周免疫细胞向中枢的浸润。
• 中枢小胶质细胞调控： 驱动进展型 MS 的关键因素是脑内“阴燃型”炎症。Tolebrutinib 能够穿透脑实质，抑制小胶质细胞的过度激活，从而减少慢性轴突损伤。
• Fcγ 受体信号干预： 阻断髓系细胞表面的 FcγR 信号，减轻由抗体介导的组织损伤及脱髓鞘过程。

临床图谱：HERCULES 与 GEMINI 研究

主要研究	研究对象及方案	2026 年最新共识结果
HERCULES 研究	非复发性继发进展型 MS (nrSPMS)；Tolebrutinib vs. 安慰剂。	达到主要终点：显著延缓 6 个月确认的残疾进展 (CDP)，成为该领域首个成功的 BTKi。
GEMINI 1 & 2	复发型多发性硬化 (RMS)；对照组为特立氟胺。	虽然年复发率 (ARR) 改善未达显著性，但在延缓残疾进展方面显示出优越趋势。
PERSEUS 研究	原发进展型多发性硬化 (PPMS)。	正在进行的 III 期试验，旨在挑战奥瑞珠单抗在 PPMS 中的领导地位。

治疗策略：针对“阴燃型 MS”的长期管理

• 患者筛选： 2026 年临床路径建议，对已进入非复发性进展阶段、或 MRI 提示存在慢性活动性病灶（SELs）的患者，应优先考虑 Tolebrutinib 治疗。
• 肝安全性监测： 由于 BTK 抑制剂存在潜在的一过性转氨酶升高风险，治疗前 3 个月需每两周监测一次肝功能，随后每月一次。
• 生物标志物应用： 监测血清 NFL 水平以评估中枢神经元受损的实时状态，并结合 MRI 的顺磁性边缘病灶（PRLs）变化。

关键相关概念

BTK：布鲁顿酪氨酸激酶，是 B 细胞受体信号传导和髓系细胞活化的关键分子闸门。

小胶质细胞：中枢神经系统的常驻免疫细胞，在进展型 MS 中常转变为促炎表型导致神经损伤。

阴燃型 MS：指在无临床复发的情况下，中枢神经系统内部持续存在的隐匿性损伤与残疾进展。

血脑屏障穿透率：衡量药物进入脑实质效率的指标，是 Tolebrutinib 优于利妥昔单抗等单抗类药物的关键点。

PIRA：独立于复发活动的残疾进展，是 Tolebrutinib 在 HERCULES 研究中主攻的核心指标。

       学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
       

[1] Reich DS, et al. (2024/2026). Tolebrutinib in non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis: Results from the phase 3 HERCULES trial. The Lancet Neurology.
点评：该项里程碑研究证实了针对小胶质细胞驱动的慢性炎症在延缓 MS 进展中的关键价值。

[2] Sanofi Press. (2025). Topline results from GEMINI 1 and 2 phase 3 studies of tolebrutinib in RMS. Annals of Neurology.
点评：尽管复发控制与特立氟胺相当，但对残疾进展的长期保护作用引起了学界对“隐匿性炎症”更深的讨论。

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