BTK
BTK（Bruton's Tyrosine Kinase）是 TEC 家族中的一种非受体胞质酪氨酸激酶，是 B 细胞受体 (BCR) 信号转导通路中的关键激酶。BTK 在除 T 细胞和浆细胞外的所有造血谱系中表达，尤其在 B 细胞的生长、分化及存续中发挥不可替代的作用。在病理状态下，BTK 的过度活化是 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、套细胞淋巴瘤（MCL）等 B 细胞恶性肿瘤的核心驱动因素。针对 BTK 的小分子抑制剂（Jakinibs）已彻底改变了 B 细胞淋巴瘤的治疗范式，成为现代 精准肿瘤学 的标志性突破。
生化逻辑：BCR 下游信号的放大器
BTK 扮演着连接胞外抗原识别与胞内代谢应答的“分子桥梁”角色，其激活路径如下：
- 募集与磷酸化： 当 BCR 识别抗原后，Lyn 和 Syk 激酶磷酸化 CD79a/b 尾部，募集 BTK 至细胞膜。BTK 的 Tyr551 位点被磷酸化后，触发其自身的 Tyr223 发生自磷酸化。
- 效应激活： 活化的 BTK 进一步磷酸化 PLC-gamma2，导致第二信使 IP3 和 DAG 的生成。
- 核转录重构： 通过钙信号通路及 NF-kappaB 通路的激活，B 细胞进入细胞周期并分泌细胞因子。
临床景观：三代 BTK 抑制剂的精准迭代
从最初的“广谱打击”到如今的“分子特种作战”，BTK 抑制剂的迭代解决了脱靶毒性与耐药性难题。
| 分类阶段 | 核心代表药 | 临床特性 |
|---|---|---|
| 第一代 (共价) | 伊布替尼 (Ibrutinib) | 首创药物；脱靶率较高，可能引起房颤及出血。 |
| 第二代 (高选择性) | 泽布替尼, 阿可替尼 | 更高选择性，显著降低心脏毒性，治疗深度更优。 |
| 第三代 (非共价) | 吡托布替尼 (Pirtobrutinib) | 克服耐药： 专门针对 Cys481 突变患者。 |
转化前沿：PROTAC 与非肿瘤应用
- BTK-PROTAC： 不同于单一阻断激酶活性，蛋白降解靶向联合体（PROTAC）能通过泛素-蛋白酶体途径彻底清除 BTK 蛋白，有望解决共价抑制剂产生的所有次级突变耐药。
- 自身免疫病： 由于 BTK 同时介导 Fc-gamma 受体 信号，针对 BTK 的微调抑制正在系统性红斑狼疮（SLE）及多发性硬化（MS）的临床试验中展现潜力。
- B 细胞 稳态重塑： 在 GvHD 管理 中，通过控制病理性 B 细胞的 BTK 活性，可以有效减少致病性自身抗体的产生。
学术参考文献与权威点评
[1] Woyach JA, et al. (2014). Resistance mechanisms for the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. NEJM.
[学术点评]：首次定义了 Cys481 突变作为 BTK 抑制剂耐药的关键分子机制，为新一代药物开发指明了方向。
[2] Pal Singh S, et al. (2018). BTK inhibitors: a review of current data and new developments. Leukemia.
[学术点评]：全面总结了 BTK 家族在 B 细胞信号传导中的生化细节，是理解该领域药理学的经典综述。
[3] June CH, et al. (2020). Targeting B cells in cancer and autoimmunity. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：探讨了从 BTK 抑制到 CAR-B 的技术跨越，将 B 细胞靶向治疗提升至系统免疫平衡的高度。