Evobrutinib

Evobrutinib（艾沃布替尼，研发代号：M2951）是一种口服的、高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂。它是全球首个在复发型多发性硬化（RMS）的 II 期临床研究中显现出减少脑部活性病灶显著疗效的小分子 BTK 抑制剂。Evobrutinib 的设计初衷是通过双重机制同时调节外周 B 细胞活化与中枢神经系统实质内的小胶质细胞。在 2026 年的学术讨论中，虽然其 III 期研究数据在复发率控制上与对照组相比未达显著性差异，但其在特定影像学标志物（如 SELs）上的干预作用仍为“阴燃型 MS”的治疗研究提供了重要参考。

Evobrutinib

Drug: M2951 (点击展开详情)

Highly Selective BTKi

第一代神经免疫 BTK 抑制剂

主要靶点	BTK (Cys481)
分子量	429.5 Da
结合模式	不可逆共价结合
给药途径	口服 (BID)
主要适应症	复发型多发性硬化
开发公司	默克 (Merck KGaA)

分子机制：多靶位免疫调节

Evobrutinib 通过精准结合 BTK 酶活性位点的 Cys481 残基，不仅阻断了 B 细胞的病理性激活，还干预了髓系细胞介导的组织损伤。

• B 细胞信号拦截： 抑制 B 细胞受体（BCR）下游信号，显著下调致病性 B 细胞产生的促炎因子（如 IL-6、TNF-α），而不直接导致 B 细胞耗竭，从而保留了基础免疫应答。
• 中枢髓系细胞调节： 具有一定的血脑屏障穿透能力，能够调节脑内激活的小胶质细胞，理论上可以减轻由固有免疫驱动的慢性轴突丢失。
• Fcγ 受体信号抑制： 阻断单核细胞和巨噬细胞表面的 Fc 受体信号传导，减少抗体介导的脱髓鞘反应。

临床图谱：从探索到挑战

主要研究	研究对象及设计	2026 年学术评估
Phase II Trial	RMS 患者；Evobrutinib vs. 延胡索酸二甲酯/安慰剂。	达到主要终点：显著减少 T1 钆增强病灶，证明了 BTKi 在 MS 中的可行性。
EVOLUTION 1 & 2	RMS 患者 (Phase III)；对照组为特立氟胺。	年复发率 (ARR) 降低未达统计学显著差异，引发了对 BTKi 剂量及受体占有率的深入讨论。

治疗策略：后 III 期时代的思考

• “阴燃型炎症”的探索： 虽然复发控制未达预期，但 Evobrutinib 在延缓脑实质体积损失和减少 SELs（慢性活动性病灶）方面的探索性数据，仍被认为具有潜在科研价值。
• 剂量与受体占有率： 2026 年的药理学研究指出，Evobrutinib 每日两次（BID）给药对于维持高水平的 BTK 受体占有率至关重要。
• 肝安全性监测： 临床研究中观察到部分患者出现转氨酶一过性升高，治疗初期需严格监测肝功能。

关键相关概念

BTK：布鲁顿酪氨酸激酶，是调控 B 细胞和髓系细胞促炎功能的关键细胞内激酶。

小胶质细胞：脑内常驻巨噬细胞，Evobrutinib 试图通过靶向该细胞来抑制进展型 MS 的隐匿性损伤。

SELs：缓慢扩张病灶，是 MRI 上反映“阴燃型 MS”的重要生物标志物。

不可逆抑制：通过与激酶共价结合使其永久失活，药效取决于新酶合成的速度。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Montalban X, et al. (2019). Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor, Evobrutinib, in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 380(25):2406-2417.
点评：该项 II 期研究首次证明了 BTK 抑制剂在降低 MS 脑部炎性活动方面的潜力。

[2] Merck KGaA. (2023/2026 update). Results from Phase III Evolution trials of Evobrutinib in RMS. Lancet Neurology (Review).
点评：III 期研究虽然未达预期，但其数据深度剖析了小分子 BTKi 在实际临床管理中的剂量选择挑战。

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