SYK
SYK（Spleen Tyrosine Kinase），即脾酪氨酸激酶，是一种广泛表达于造血细胞（非 T 细胞）中的胞质非受体酪氨酸激酶。作为 B 细胞受体（BCR）和 Fc 受体（FcR）信号通路中的关键信号枢纽，SYK 在适应性免疫（B 细胞发育与活化）和先天免疫（巨噬细胞吞噬、肥大细胞脱颗粒）中均扮演核心角色。它通过串联的 SH2 结构域识别并结合受体上的 ITAM 基序从而被激活。在病理状态下，SYK 的异常活化驱动了多种 B 细胞恶性肿瘤（如 DLBCL、CLL）的增殖与生存，同时也介导了自身免疫性疾病（如免疫性血小板减少症 ITP、类风湿性关节炎）中的组织破坏。其同源蛋白为 T 细胞中的 ZAP-70。
分子机制：ITAM 识别与信号级联
SYK 的激活严格依赖于免疫受体的交联及其胞内段的修饰，它是连接受体感知与细胞效应的关键分子开关。
- 启动：ITAM 招募模式
当 BCR 或 Fc受体与抗原/抗体复合物结合后，受体聚集。Src 家族激酶（如 Lyn）率先磷酸化受体胞内段的 ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）。
SYK 通过其 N 端串联的两个 SH2 结构域 特异性结合双磷酸化的 ITAM，从而解除自身的构象抑制并被招募至膜周。 - 激活：磷酸化级联
结合 ITAM 后，SYK 发生构象改变并进行自磷酸化（关键位点 Tyr525/526），从而完全激活其激酶活性。
激活的 SYK 进一步磷酸化下游接头蛋白 BLNK (SLP-65)，构建信号复合物。 - 效应：三大下游通路
1. PLCγ2 通路： 导致钙离子内流（Ca2+ flux）和 PKC 激活，驱动 B 细胞活化与转录因子 NFAT 核易位。
2. PI3K/AKT/mTOR： 促进细胞存活与代谢。
3. MAPK (ERK/JNK/p38)： 调控细胞增殖。
*注：在巨噬细胞中，SYK 介导 FcγR 信号，驱动肌动蛋白重排进行吞噬作用。
临床景观：恶性增殖与自身免疫
SYK 的病理作用主要体现为“过度活跃”：在淋巴瘤中维持恶性生存，在自身免疫病中介导组织损伤。
| 疾病类型 | 病理机制 | 临床特征/意义 |
|---|---|---|
| 免疫性血小板减少症 (ITP) | FcγR 信号过度激活 | 患者产生的自身抗体包裹血小板，脾脏巨噬细胞通过 FcγR-SYK 通路识别并吞噬破坏这些血小板。抑制 SYK 可直接阻断血小板的破坏过程。 |
| 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) | 慢性 BCR 信号依赖
(Chronic Active BCR) |
在 DLBCL（尤其是 ABC 亚型）、CLL 和套细胞淋巴瘤中，肿瘤细胞依赖持续性的 BCR-SYK 信号维持生存（"BCR addiction"）。SYK 常常过度表达或持续磷酸化。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 非经典激活 (FLT3-ITD) | 在携带 FLT3-ITD 突变的 AML 中，SYK 可被直接募集并激活，绕过常规受体，促进 HOXA9/MEIS1 等白血病基因表达，导致对 FLT3 抑制剂耐药。 |
治疗策略：从自身免疫到肿瘤
SYK 抑制剂的开发策略在自身免疫病和肿瘤之间并行，关键在于平衡疗效与脱靶毒性（如高血压、腹泻）。
- 已获批药物：
福斯塔替尼 (Fostamatinib/R788)： 首个获批的口服 SYK 抑制剂。作为前药在体内转化为活性代谢物 R406。
适应症： 用于治疗对既往治疗反应不佳的慢性免疫性血小板减少症 (ITP)。
机制： 阻断脾脏巨噬细胞对被抗体包裹血小板的吞噬作用。 - 临床在研 (肿瘤/自免)：
Entospletinib (GS-9973)： 第二代高选择性 SYK 抑制剂，旨在减少 Fostamatinib 的脱靶效应。在 CLL 和 AML 中进行过试验，目前多探索联合用药策略。
Lanraplenib： 针对自身免疫病（如狼疮肾炎）开发。 - 联合治疗策略：
双重阻断： SYK 抑制剂 + BTK抑制剂 (如 Ibrutinib) 或 BCL-2 抑制剂 (Venetoclax)。旨在切断 B 细胞受体通路的上下游，克服单药耐药性，特别是针对复发难治性 DLBCL。
关键关联概念
- B细胞受体 (BCR)： SYK 是 BCR 信号传导必不可少的激酶。
- ITAM： 免疫受体酪氨酸活化基序，SYK 的停泊位点。
- ZAP-70： SYK 在 T 细胞和 NK 细胞中的同源蛋白，功能类似。
- 福斯塔替尼： 目前临床应用最成熟的 SYK 靶向药。
- Fc受体： 介导抗体依赖的细胞毒作用 (ADCC) 和吞噬作用，需 SYK 参与。
学术参考文献与权威点评
[1] Cheng AM, Rowley B, Pao W, et al. (1995). Syk tyrosine kinase required for mouse viability and B-cell development. Nature.
[学术点评]：奠基之作。通过基因敲除小鼠模型，首次确立了 SYK 在 B 细胞发育及维持血管完整性中的绝对必要性，证明缺失 SYK 会导致围产期致死和 B 细胞成熟阻滞。
[2] Mocsai A, Ruland J, Tybulewicz VL. (2010). The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：权威综述。全面解析了 SYK 超越 B 细胞的功能，包括其在破骨细胞、中性粒细胞及炎症反应中的多效性，为理解 SYK 抑制剂在自身免疫病中的潜力提供了理论基础。
[3] Friedberg JW, Sharman J, et al. (2010). Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood.
[学术点评]：临床突破。首次在临床试验中证实口服 SYK 抑制剂 Fostamatinib 在复发/难治性 B 细胞淋巴瘤中具有单药活性，确立了 SYK 作为抗癌靶点的临床价值。
[4] Bussel J, Arnold DM, et al. (2018). Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia (FIT1 and FIT2): results from two phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. The Lancet Haematology.
[学术点评]：上市基石。FIT1/FIT2 关键 III 期临床结果显示 Fostamatinib 能显著提升难治性 ITP 患者的血小板水平，直接推动了该药获 FDA 批准。