CSF-1R
CSF-1R（Colony-Stimulating Factor 1 Receptor），亦称 CD115 或原癌基因 c-fms，是一种具有配体活化的受体酪氨酸激酶（RTK），属于 III 型 RTK 家族。CSF-1R 主要表达于单核细胞、巨噬细胞及其前体细胞，是调节这些细胞生存、增殖和分化的主控开关。在临床肿瘤学中，CSF-1R 的持续信号传导是导致 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）大量浸润、诱导 M2 极化 以及构建免疫抑制微环境的核心因素。靶向 CSF-1R 已成为逆转肿瘤免疫逃逸及增强 细胞免疫治疗 的关键策略。
分子机制：双配体驱动的激活逻辑
CSF-1R 的独特之处在于其可响应两种性质各异的配体刺激，从而在不同组织中介导髓系发育：
- CSF-1 (M-CSF) 轴： 经典的调节因子，负责全身性单核细胞的产生以及巨噬细胞在大多数组织中的稳态。
- IL-34 轴： 具有高度组织特异性的配体，主要介导皮肤和中枢神经系统（如小胶质细胞）中的巨噬细胞分化。
- 信号级联： 配体结合诱导受体二聚化及胞内结构域的自磷酸化，随后募集 Grb2 和 p85，激活 MAPK 促进增殖，以及激活 PI3K-Akt 促进生存并抑制凋亡。
肿瘤病理角色：TAM 的命运决定者
在肿瘤微环境（TME）中，CSF-1R 信号轴是恶性进展的共同推手：
| 病理环节 | CSF-1R 的驱动逻辑 | 临床后果 |
|---|---|---|
| 巨噬细胞募集 | 肿瘤细胞分泌高浓度 CSF-1，吸引 CCR2+ 单核细胞浸润。 | 导致组织内 TAM 密度激增。 |
| M2 极化 | 协同 IL-4 增强 STAT6 活性，上调 CD206 与 Arg-1。 | 构建免疫抑制屏障，导致 T 细胞竭耗。 |
| 破骨细胞活化 | 促进前体细胞向破骨细胞分化，增加骨吸收。 | 介导肿瘤骨转移及骨相关事件（SREs）。 |
前沿干预：从抑制剂到联合免疫方案
针对 CSF-1R 的干预主要分为小分子 TKI 和单克隆抗体两大路径，旨在通过清除或重塑 TAM 提升疗效：
- 小分子抑制剂： 如 培西达替尼（Pexidartinib），已获批用于治疗腱鞘巨细胞瘤。其通过结合 ATP 口袋，快速阻断下游信号，诱导 TAM 凋亡。
- 单抗阻断： 如 Cabiralizumab，通过结合受体胞外区防止配体结合，具有更高的靶向特异性。
- 联合 PD-1 抑制剂： 临床研究显示，阻断 CSF-1R 可削弱 M2 细胞对 T 细胞的抑制。联合使用可显著提升“冷肿瘤”对免疫检查点抑制剂的响应率。
- 重塑极化： 最新的策略并非完全耗竭巨噬细胞，而是通过亚剂量抑制 CSF-1R 配合其他因子，将促癌的 M2 型重编程为抗癌的 M1 型。
学术参考文献与权威点评
[1] Stanley ER, Chitu V. (2014). CSF-1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：该综述详尽阐述了 CSF-1R 在髓系谱系确立中的基础分子机制，是理解该受体功能的奠基性读物。
[2] Cassetta L, Pollard JW. (2018). Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：系统论述了针对 CSF-1R 进行药物开发的临床路径，强调了在实体瘤中靶向 TAM 对克服免疫耐药的枢纽价值。
[3] Cannarile MA, et al. (2017). Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) inhibitors in cancer therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
[学术点评]：总结了 TKI 与单抗类药物在早期临床试验中的安全性与效能表现，为联合免疫方案的设计提供了关键参考。