PI3K-Akt
PI3K-Akt 信号通路 是一条极具多效性的细胞内生物信号转导轴，是调控细胞生长、代谢、增殖及抗凋亡的核心枢纽。该通路感应来自生长因子、细胞因子（如 IL-2）及 抗原受体 的上游信号，通过磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）在质膜上产生 PIP3。这一“分子信标”随后募集并活化效应激酶 Akt（蛋白激酶 B），进而驱动 mTOR 等下游级联。在 肿瘤生物学 中，该通路的异常超活化是恶性转化与耐药发生的关键机制；而在 免疫学 领域，其活化强度的精准微调直接决定了 T 细胞向效应态还是记忆态的分化命运。
生化逻辑：信号转导的级联放大
PI3K-Akt 通路的激活是一个高度有序的生化级联，通过将脂质代谢与蛋白磷酸化偶联实现：
- 脂质信使的生成： 当 RTK（受体酪氨酸激酶）活化后募集 PI3K。PI3K 将质膜上的 $PIP_2$ 转化为 PIP3。$PIP_3$ 作为膜锚点，通过 PH 结构域募集含有该结构域的蛋白，如 Akt 和 PDK1。
- Akt 的双位点活化： PDK1 首先在 Thr308 位点磷酸化 Akt，随后 mTORC2 复合物在 Ser473 位点进行第二次磷酸化，使 Akt 达到完全催化活性。
- 多路径下游效应： 活化的 Akt 磷酸化并抑制 FoxO 转录因子（促进细胞存活），同时磷酸化 TSC2 以解除对 mTORC1 的抑制，从而启动蛋白质合成与糖代谢。
负反馈调节：维持稳态的“生化刹车”
为防止信号过度活化导致肿瘤，机体进化出了精密的磷酸酶拮抗系统：
| 调节分子 | 生化底物 | 生理效应 |
|---|---|---|
| PTEN | $PIP_3 \rightarrow PIP_2$ | 全局拦截： 肿瘤抑制因子，彻底切断下游信号。 |
| SHIP-1 | $PIP_3 \rightarrow PI(3,4)P_2$ | 精细微调： 主要在造血细胞中调节激活阈值。 |
| PHLPP | Akt (p-Ser473) | 直接去磷酸化： 在蛋白质水平关闭 Akt 活性。 |
转化医学：代谢调控与免疫记忆的重塑
作为首席科学家，理解 PI3K-Akt 信号强度如何左右细胞命运是精准干预的前提：
- 维持 T 细胞干性： 在 CAR-T 扩增工艺中，过度活跃的 Akt 信号会驱动 T 细胞向终末分化并导致 T 细胞竭耗。通过添加 Akt 抑制剂 或 PI3K 抑制剂，可将细胞维持在 Tscm（长寿命记忆 T 细胞）状态，显著提升回输后的存续力。
- 逆转肿瘤耐药： 许多癌症通过 PIK3CA 突变实现 肿瘤免疫逃逸。联合使用 PI3K 抑制剂（如 Alpelisib）可使肿瘤对内分泌治疗或免疫检查点抑制剂重新敏感。
- 重塑 TME： 在 肿瘤微环境 中，高强度的 Akt 信号驱动肿瘤细胞抢夺葡萄糖，导致效应细胞饥饿。抑制此轴有助于改善代谢竞争平衡。
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science.
[学术点评]：该项奠基性综述系统描绘了 PI3K 信号的生化全景，揭示了磷脂酰肌醇在信号转导中的核心作用。
[2] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell.
[学术点评]：详述了 Akt 作为通路中轴的调节多样性及其在疾病中的致病逻辑。
[3] June CH, et al. (2018). Metabolic Engineering of T Cells for Immunotherapy. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：阐述了通过调控 PI3K-Akt 信号改善过继性细胞治疗产品“持久性”的合成生物学策略。