细胞治疗
细胞治疗（Cell Therapy）是指将自体或异体的活细胞，经体外工程化操作（分离、扩增、基因修饰、分化诱导）后输注回患者体内，利用细胞的生物学特性（如归巢、分泌、直接杀伤、分化再生）来治疗疾病的技术。它是继小分子药物、抗体药物之后的“第三次药物革命”，标志着医学从“对症治疗”向“再生医学与精准免疫”跨越。其核心特征在于活体药物（Living Drug）属性——细胞在体内具有独特的增殖能力、环境感知能力和长期记忆性。
百年演变史：从经验医学到合成生物学
细胞治疗的发展史是一部人类试图掌控生命“原材料”的宏大叙事，主要可以划分为三个核心阶段：
第一纪元：器官与组织移植的启蒙 (1950s - 1980s)
这一阶段的特征是“全细胞群移植”，虽然不涉及复杂的体外操作，但确立了异体细胞存活与免疫排斥的理论基础。
- 1957年（原点）： E. Donnall Thomas 完成首例人类异基因骨髓移植（BMT），证明了造血干细胞可以重建免疫系统，为此后所有细胞疗法奠定了基石（获1990年诺贝尔奖）。
- 1961年（发现MSC）： Friedenstein 首次在骨髓中发现贴壁生长的成纤维样细胞（即后来的 MSC），开启了非造血干细胞的研究。
- 1986年（免疫治疗雏形）： Steven Rosenberg 团队首次利用 TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）联合 IL-2 治疗晚期黑色素瘤，证明了免疫细胞具有抗癌潜力。
第二纪元：干细胞分离与基因修饰的探索 (1990s - 2010s)
这一阶段技术开始向微观进军，人类掌握了分离纯化特定细胞以及对其进行初步基因改造的能力。
- 1998年（ESC建系）： James Thomson 实验室成功分离人胚胎干细胞（ESC），再生医学进入全能性时代。
- 2006年（iPSC革命）： 山中伸弥 发明 iPSC 技术，通过重编程绕过了伦理限制，为通用型细胞制备提供了无限来源。
- 1993-2000s（第一代CAR-T）： Zelig Eshhar 等人设计了第一代 CAR 结构，但因缺乏共刺激信号（如 CD28/4-1BB），体内持久性极差，临床试验屡屡受挫。
第三纪元：工程化与精准治疗的爆发 (2010s - Present)
合成生物学与基因编辑技术的融合，使细胞治疗真正成为可控、强效的“药物”。
三代药物形态进化论
细胞治疗之所以被称为“第四大支柱”，是因为它在药理学特性上与前三代药物有着本质的区别：
| 特性 | 小分子药物 (1.0) | 抗体/蛋白药物 (2.0) | 细胞治疗 (3.0) |
|---|---|---|---|
| 核心机制 | 靶点结合/酶抑制 | 特异性阻断/中和 | 多维智能响应 (归巢/增殖/分泌) |
| 药代动力学 (PK) | 线性代谢，半衰期短 | 半衰期长 (数周) | 非线性 (体内可扩增10^4倍，存活数年) |
| CMC (生产控制) | 化学合成，极高纯度 | 生物发酵，批次一致 | 过程即产品，异质性高，个性化 |
| 治疗终点 | 控制症状/延缓 | 靶向控制 | 功能治愈 (Cure) / 组织再生 |
参考文献与历史文献
[1] Thomas E D, et al. (1957). Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. NEJM.
[学术点评]：细胞治疗的“创世纪”文献，记录了人类历史上第一次尝试通过输注骨髓细胞来拯救辐射损伤的病人。
[2] Rosenberg S A, et al. (1988). Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. NEJM.
[学术点评]：首次证明了体外扩增的免疫细胞（TILs）回输体内可以诱导肿瘤消退，为后来的 CAR-T 奠定了临床逻辑。
[3] June C H, Sadelain M. (2018). Chimeric Antigen Receptor Therapy. NEJM.
[学术点评]：Carl June 亲自撰写的里程碑综述，详细回顾了 CAR-T 从概念验证到 FDA 批准的 20 年坎坷历程。