通用型CAR-T
通用型CAR-T（Universal CAR-T，亦称 UCAR-T 或“现货型”CAR-T）是指利用健康供者来源的 T 细胞或 iPSC（诱导多能干细胞），通过基因编辑技术改造，使其能够用于不同患者的异体 CAR-T 疗法。与传统的自体 CAR-T 相比，UCAR-T 旨在打破“个性化定制”的高成本与长周期限制，实现药物的工业化批量生产（Off-the-shelf）。其研发的核心挑战在于通过敲除 TRAC 和 B2M 等基因，同时克服异体移植中的双重免疫障碍：GvHD（移植物抗宿主病）和免疫排斥（HvG）。
双重屏障的基因破解策略
UCAR-T 的制造必须跨越两座免疫大山，现代 CMC 工艺主要依赖 CRISPR/Cas9 或 TALEN 等基因编辑工具进行精准修饰：
- 防止 GvHD（敲除 TRAC）： 供者 T 细胞表面天然存在的 TCR 会识别患者的异体抗原，引发致命的 GvHD。
策略： 破坏 TCRα 链恒定区（TRAC）基因，使 TCR 无法表达，从而消除 T 细胞的异体反应性，使其变得“由于盲目而安全”。 - 防止排斥（敲除 B2M）： 患者的免疫系统会识别外来细胞的 HLA-I 分子并进行清除。
策略： 敲除 B2M（β2-微球蛋白）基因，导致 HLA-I 复合物解体。为防止随之而来的 NK 细胞“丢失自我”攻击，通常还需转入 HLA-E 或 HLA-G。 - 赋予耐药性（敲除 CD52）： 为了在体内维持 UCAR-T 存活，患者常需接受强效清淋药物（如抗 CD52 单抗）。
策略： 敲除 CAR-T 自身的 CD52 基因，使其对清淋药物“豁免”，从而在患者体内获得生存优势。
自体 vs 通用型：产业模式的重构
| 对比维度 | 自体 CAR-T (Autologous) | 通用型 CAR-T (Allogeneic) |
|---|---|---|
| 生产模式 | One-to-One (定制化) | One-to-Many (批量化) |
| 制备周期 | 2-4 周 (甚至更长) | 即刻使用 (Off-the-shelf) |
| 细胞质量 | 差 (患者T细胞常耗竭) | 优 (年轻健康供者选优) |
| 主要风险 | 制备失败、病情进展无法等待 | 免疫排斥 (持久性差)、基因脱靶 |
| 治疗成本 | 极高 ($37-47万) | 大幅降低 (有望 <$10万) |
临床持久性：阿喀琉斯之踵
尽管生产优势巨大，但 UCAR-T 目前面临的最大临床挑战是体内持久性（Persistence）较差。由于敲除了 HLA-I，细胞容易被 NK 细胞清除；若不敲除，又会被 T 细胞清除。
下一代解决方案：
除了基因编辑，研究者正尝试利用 iPSC 技术构建“超级种子细胞”，或结合 MSC 共输注来调节微环境，抑制宿主的排斥反应，为 UCAR-T 争取更长的杀伤窗口期。
参考文献与学术点评
[1] Qasim W, et al. (2017). Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Science Translational Medicine.
[学术点评]：里程碑式报道，记录了全球首例使用基因编辑（TALEN）敲除 TRAC/CD52 的通用型 CAR-T 成功救治婴儿白血病的案例。
[2] Depil S, et al. (2020). 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：全面综述了通用型 CAR-T 的 CMC 制造难点、基因编辑策略及免疫排斥的应对机制，是该领域的必读综述。
[3] Ren J, et al. (2017). Multiplex genome editing to generate universal CAR T cells resistant to PD1 inhibition. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：展示了使用 CRISPR/Cas9 同时敲除 TRAC、B2M 和 PD-1 多个位点的可行性，推动了多重编辑 UCAR-T 的发展。