查看“Tolebrutinib”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Tolebrutinib</strong>（<strong>托莱布替尼</strong>，研发代号：<strong>SAR442168</strong>）是一种具有高度血脑屏障（BBB）穿透性的口服、不可逆型<strong>[[布鲁顿酪氨酸激酶]]</strong>（BTK）抑制剂。与传统的 B 细胞耗竭疗法不同，Tolebrutinib 不仅能有效抑制外周 B 细胞的激活，更通过深入中枢神经系统实质，直接靶向调节驱动慢性损伤的<strong>[[小胶质细胞]]</strong>。在 2026 年的临床共识中，它被确定为针对“隐匿性炎症”及<strong>[[进展型多发性硬化]]</strong>的核心干预药物，成功填补了非复发性 SPMS 长期缺乏有效药物的空白。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Tolebrutinib</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Drug: SAR442168 (点击展开详情)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; border-radius: 8px;">CNS-penetrant Small Molecule</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">穿透 BBB 的 BTK 抑制剂</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>BTK (Bruton's TK)</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点 UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Q06187</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">~466.5 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Once Daily)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床地位</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">III 期研究获突破性结果</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 8px 12px;">赛诺菲 (Sanofi)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：双重靶向外周与中枢免疫</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Tolebrutinib 的药理核心在于其对 BTK 酶活性的共价不可逆抑制，这种作用跨越了血脑屏障，针对 MS 发展的不同环节。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>外周 B 细胞信号阻断：</strong> 抑制 BCR 介导的 B 细胞活化、增殖及促炎细胞因子的分泌，有效减少外周免疫细胞向中枢的浸润。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>中枢小胶质细胞调控：</strong> 驱动进展型 MS 的关键因素是脑内“阴燃型”炎症。Tolebrutinib 能够穿透脑实质，抑制小胶质细胞的过度激活，从而减少慢性轴突损伤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Fcγ 受体信号干预：</strong> 阻断髓系细胞表面的 FcγR 信号，减轻由抗体介导的组织损伤及脱髓鞘过程。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：HERCULES 与 GEMINI 研究</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">主要研究</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究对象及方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 年最新共识结果</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">HERCULES 研究</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非复发性继发进展型 MS (nrSPMS)；Tolebrutinib vs. 安慰剂。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>达到主要终点</strong>：显著延缓 6 个月确认的残疾进展 (CDP)，成为该领域首个成功的 BTKi。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">GEMINI 1 & 2</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发型多发性硬化 (RMS)；对照组为特立氟胺。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然年复发率 (ARR) 改善未达显著性，但在延缓残疾进展方面显示出优越趋势。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PERSEUS 研究</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">原发进展型多发性硬化 (PPMS)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">正在进行的 III 期试验，旨在挑战奥瑞珠单抗在 PPMS 中的领导地位。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：针对“阴燃型 MS”的长期管理</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>患者筛选：</strong> 2026 年临床路径建议，对已进入非复发性进展阶段、或 MRI 提示存在慢性活动性病灶（SELs）的患者，应优先考虑 Tolebrutinib 治疗。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肝安全性监测：</strong> 由于 BTK 抑制剂存在潜在的一过性转氨酶升高风险，治疗前 3 个月需每两周监测一次肝功能，随后每月一次。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物应用：</strong> 监测血清 <strong>[[NFL]]</strong> 水平以评估中枢神经元受损的实时状态，并结合 MRI 的顺磁性边缘病灶（PRLs）变化。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[BTK]]</strong>：布鲁顿酪氨酸激酶，是 B 细胞受体信号传导和髓系细胞活化的关键分子闸门。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[小胶质细胞]]</strong>：中枢神经系统的常驻免疫细胞，在进展型 MS 中常转变为促炎表型导致神经损伤。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[阴燃型 MS]]</strong>：指在无临床复发的情况下，中枢神经系统内部持续存在的隐匿性损伤与残疾进展。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[血脑屏障穿透率]]</strong>：衡量药物进入脑实质效率的指标，是 Tolebrutinib 优于利妥昔单抗等单抗类药物的关键点。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PIRA]]</strong>：独立于复发活动的残疾进展，是 Tolebrutinib 在 HERCULES 研究中主攻的核心指标。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 20px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 12px;">学术参考文献与权威点评 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 10px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 8px;">
            [1] <strong>Reich DS, et al. (2024/2026).</strong> <em>Tolebrutinib in non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis: Results from the phase 3 HERCULES trial.</em> <strong>The Lancet Neurology</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">点评：该项里程碑研究证实了针对小胶质细胞驱动的慢性炎症在延缓 MS 进展中的关键价值。</span>
        </p>

        <p style="margin: 10px 0;">
            [2] <strong>Sanofi Press. (2025).</strong> <em>Topline results from GEMINI 1 and 2 phase 3 studies of tolebrutinib in RMS.</em> <strong>Annals of Neurology</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">点评：尽管复发控制与特立氟胺相当，但对残疾进展的长期保护作用引起了学界对“隐匿性炎症”更深的讨论。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Tolebrutinib (BTK Inhibitor) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BTK]] • [[NFL]] • [[BCL-2]] • [[SYK]] • [[Evobrutinib]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[继发进展型MS]] (SPMS) • [[原发进展型MS]] • [[复发型MS]] • [[重症肌无力]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[小胶质细胞调节]] • [[B细胞信号转导]] • [[血脑屏障穿透]] • [[慢性炎症]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床参数</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CDP 延缓]] • [[PIRA]] • [[SELs 病灶]] • [[肝安全性]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>