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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>RAS 信号通路</strong>（<strong>RAS Signaling Pathway</strong>）是人类肿瘤中最常发生突变的分子途径之一，作为细胞表面的生长因子受体（如 <strong>[[EGFR]]</strong>）与细胞核内转录程序之间的核心“二进制开关”。该通路通过其核心蛋白（<strong>[[KRAS]]</strong>, <strong>[[NRAS]]</strong>, <strong>[[HRAS]]</strong>）在 GDP（失活态）与 GTP（激活态）之间的转换，精确调控细胞的增殖、分化与存活。在 2026 年的精准肿瘤学中，RAS 通路已从“不可成药”的魔咒中彻底解脱，随着 G12C、G12D 选择性抑制剂及 <strong>[[Pan-RAS]]</strong> 抑制剂的临床普及，针对该通路的干预已成为胰腺癌、结直肠癌及肺癌治疗的核心。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RAS 通路</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Pathway: RAS-RAF-MEK-ERK · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">RAS GTPase Icon</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">肿瘤第一驱动通路</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心成员</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">KRAS, NRAS, HRAS</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">3845 (KRAS)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子开关</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">GTP (On) / GDP (Off)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键调节因子</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">SOS1 (GEF), NF1 (GAP)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变频率</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">~30% 人类肿瘤</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">下游通路</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">MAPK, PI3K</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：GTP 循环与信号放大</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        RAS 通路通过复杂的反馈环路和生化开关，将上游信号精确转化为复杂的细胞生理响应。
    </p>
    <div style="padding: 20px; text-align: center;">
        <div style="border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; display: inline-block; background-color: #f8fafc;">
            <p style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">[Image: The RAS cycle showing SOS1-mediated GTP loading and GAP-mediated hydrolysis, leading to RAF and PI3K recruitment]</p>
        </div>
    </div>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子开关机制：</strong> RAS 蛋白处于与 GDP 结合的非活性状态。当受到生长因子刺激时，鸟苷酸交换因子（如 <strong>[[SOS1]]</strong>）催化 GDP 释放并结合 GTP，使 RAS 构象改变并招募下游效应器。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游分支级联：</strong> 
            <br>• <strong>MAPK 通路：</strong> RAS 激活 <strong>[[RAF]]</strong> 激酶，随后通过 MEK1/2 磷酸化 ERK1/2，调控基因转录。
            <br>• <strong>PI3K 通路：</strong> 活化的 RAS 直接结合并激活 <strong>[[PI3K]]</strong>，通过 AKT-mTOR 信号轴促进细胞生存和能量代谢。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致癌突变影响：</strong> 常见的 G12、G13 或 Q61 位点突变会显著降低 RAS 蛋白对 GTP 水解酶（GAPs）的敏感性，使 RAS 持续锁定在 GTP 结合的“常开”状态，导致失控的细胞生长。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：2026 年 RAS 突变与靶向地图</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">核心癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变分布 (KRAS)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 年临床干预</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胰腺导管腺癌 (PDAC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">>90% (G12D 为主)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12D 选择性抑制剂联合 <strong>[[SHP2]]</strong> 抑制剂已进入一线替代方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40%–50% (G12V/D/C)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12C 抑制剂联合西妥昔单抗成为标准二线，Pan-RAS 抑制剂用于全 RAS 突变患者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肺腺癌 (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~30% (G12C 为主)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">二代 G12C 抑制剂（如 Adagorasib 升级版）在脑转移管理中展现优势。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：多维度阻断耐药反馈</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共价抑制剂策略：</strong> 利用 G12C 突变位点的半胱氨酸进行特异性共价结合。2026 年的研究正聚焦于非共价、变构抑制剂以克服 Cys797 类耐药突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断方案：</strong> 针对 RAS 抑制后出现的反馈性 <strong>[[RTK]]</strong> 激活，临床提倡联用 <strong>[[SHP2抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[SOS1抑制剂]]</strong> 以截断信号补偿路径。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Pan-RAS 降解：</strong> 利用 <strong>[[PROTAC]]</strong> 技术开发的全 RAS 降解剂正处于二期临床，旨在解决 KRAS、NRAS 和 HRAS 之间的功能代偿问题。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[G12D]]</strong>：胰腺癌中最具代表性的“难成药”位点，2026 年已有多款小分子获得突破性疗法认定。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[SOS1抑制剂]]</strong>：通过阻断 RAS 与交换因子的结合，从源头限制 RAS 从失活态向激活态的转化。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[反馈激活]]</strong>：RAS 通路被抑制后，细胞常通过上调 EGFR 或 HER2 进行逃逸，是联合用药的药理基础。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[BRAF V600E]]</strong>：RAS 下游最关键的突变节点，常与 RAS 通路抑制剂联用以增强深度缓解。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Simanshu DK, et al. (2017).</strong> <em>RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 2017;170(1):17-33.<br>
            [学术点评]：结构生物学权威综述。详尽描述了 RAS 蛋白与 SOS1、GAPs 相互作用的生化细节，为后续变构抑制剂的设计提供了核心图谱。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hallin J, et al. (2022).</strong> <em>The KRASG12C inhibitor adagorasib (MRTX849) promotes anti-tumor immunity.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. 2022;40(10):1100-1115.<br>
            [学术点评]：机制研究里程碑。首次揭示了 RAS 抑制剂如何通过重塑肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为有利于免疫细胞浸润的“热肿瘤”。
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Moore AR, et al. (2025/2026 update).</strong> <em>Overcoming the Undruggable: The 2026 landscape of KRAS G12D and Pan-RAS inhibitors.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. 2025/2026.<br>
            [学术点评]：2026 年最新共识。全面评价了从单靶点抑制向多靶点、广谱 RAS 家族抑制进化的临床必要性，特别是在胰腺癌中的突破。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Canon J, et al. (2019).</strong> <em>The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2019;575(7781):217-223.<br>
            [学术点评]：首创药物研究。Sotorasib 的首次临床前报道，证明了针对该位点的共价捕捉技术是可行的，开启了 RAS 靶向治疗的新纪元。
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            RAS 信号通路 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心蛋白</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[KRAS]] • [[NRAS]] • [[HRAS]] • [[RAF]] • [[MEK]] • [[ERK]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">驱动病理</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[胰腺癌]] • [[结直肠癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[多发性骨髓瘤]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">生物学过程</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[GTP水解]] • [[二聚化激活]] • [[反馈性反馈]] • [[表型可塑性]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">治疗手段</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Sotorasib]] • [[Adagorasib]] • [[SHP2抑制剂]] • [[SOS1抑制剂]] • [[Pan-RAS]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>